A先生最近是有点烦心事的。
虽然年纪上来了，但作为抗衰爱好者的他一直贯彻对自己衰老状况和身体健康的监测，为了维持这种“年轻”的感觉，60多岁的他坚持饮食限制，还时不时尝试一些新的抗衰物质。但是最近，这种年轻感好像变得若即若离，是饮食限制失效了，还是抗衰物质吃差了？
前几日发表在《Science》子刊上的一项研究正好能解决A先生的问题！著名饮食限制法大翻车，竟被发现能促衰？但是不要担心，有一类常见抗衰药物就能成功化解这一难题[1]。
生酮饮食（KD），一种看上去神秘难懂但实际上简单易操作的饮食限制子类目，说白了就是以脂质（90%）为主要食物，蛋白质（10%）和碳水（0%）的摄入量极低。
热衷抗衰的友友往往能对饮食限制的百年历史和禁食方法如数家珍，但却可能不太熟悉生酮饮食。陪伴着饮食限制度熬了一百多年，但仍然显得格格不入的生酮饮食看上去好不可怜[2]。
图注：饮食限制历史发展进程，生酮饮食赫然位于第一行（1921，Ketogenic diet）
早在1921年，生酮饮食就被提出并用于癫痫的治疗和预防；随后生酮饮食进入了漫长的“沉默发育期”，直到96年后的2017年，两篇相关研究的发表将生酮饮食带入高光时刻——正式进入衰老生物学圈，成为当时、乃至之后数年内炙手可热的抗衰行为干预方法[3-4]。
这两项研究表示，生酮饮食不仅能将小鼠寿命延长13.6%，还能减肥、保护认知、限制A症、恢复免疫、调节YAN症、改善运动能力等。
图注：相对正常饮食（control）和低碳水饮食（low-carb），生酮饮食（ketogenic）组的寿命独领风骚
生酮饮食一时风头无二，动物研究、人体临床、产品开发……人们吃高脂质的生酮饮食，喝用12%增稠剂兑出来的生酮饮料[5]，甚至摄入酮盐和酮酯补剂[6]，只为吃到生酮饮食的“健康红利”。
但是，登顶快坠落也快，2021年还有Science正刊中肯评价生酮饮食为“有抗衰潜力，但是还需要进一步研究”[7]，2023年就只剩质疑一片：
先是对副作用的担忧：生酮饮食似乎在治疗难治型癫痫的同时会造成患者肾结石；然后是对效果的质疑：对几项长期研究的meta分析显示，好像生酮饮食并不能减重呀，凭啥作为饮食限制的代表进行抗衰？到最后演变成了“生酮促衰！”的呐喊和指责[8]。
图注：这里展示的只是对生酮饮食的一小部分指责
众说纷纭，孰对孰错？生酮饮食到底还能不能洗清一身非议被大众认可？遗憾的是，本文也站在了攻讦生酮饮食促衰的那一边，但本文同时也为生酮饮食提供了几条出路：想要正确生酮、享受生酮带来的健康长寿吗？或许你应该这样。
本着科学客观的态度，这项研究没有听信任何一方的一面之词，而是选择自己验证；但通过对以往研究的总结，研究者们还是找到了两种可能影响生酮饮食效果的因素：
No.1
摄入脂质的类型
曾有研究表示，多不饱和脂肪酸（PUFA，看着这个缩写是不是有点眼熟了？）对生酮饮食发挥效果具有必要性[9]。于是研究者们设置了不饱和脂肪酸占比84%的植物油组和占比仅40%的巧克力组；
图注：常见PUFA来源
No.2
受试者的年龄
还有研究指出，生酮饮食似乎对成年人是有好处的，但是应用于青少年就会影响发育[10]。于是研究者们还设置了6周龄（约为人类4.6岁）、16周龄（约为人类12岁）、24周龄（约为人类18.5岁）以及52周龄（约为人类40岁）4组实验小鼠。
但不好意思，在本项研究中这些因素都没有表现出应有的差距：受试小鼠平等地在衰老。短短21天的生酮饮食后，研究者们在各组小鼠的心脏和肾脏组织发现了广泛的细胞衰老。
图注：左侧为蔬菜油介导的生酮饮食，右侧为可可脂介导的生酮饮食，一样促衰
以经典细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶为例，有10%-15%的肾脏细胞，以及15%-20%的心脏细胞都被检测出有β-半乳糖苷酶表达，其促衰效果堪比经历了一次急性心肌梗死、药物诱导的肺细胞损伤或电离辐射！
在人类样本中他们也找到了类似的证据。衰老细胞的一大特征就是会分泌大量YAN性因子并借此诱发慢性YAN症，而研究者在长时间践行生酮饮食的人类血液里检测到了肿瘤坏死因子、白介素1、6等YAN性因子的增加，这些因子的积累可能会造成全身YAN症和DU性。
图注：长期生酮饮食的人类血浆里YAN性因子大增
所以说，不论生酮饮食中摄入的脂质是何类型、是否健康，也不论接受生酮饮食时的年龄是多少，生酮饮食都实打实地促进重要器官衰老，一点一点，坚持不懈。
但到底为什么会发生这种衰老？本来根正苗红的一种饮食限制方法难道就这么不明不白地湮灭在抗衰干预前进的洪流中？
不行，就算是促衰折寿，研究者们也要找到确切的原因，为后来的抗衰干预方法提供经验教训！秉着任何结果的造成都离不开一串“罪魁祸首”的原则，研究者们通过一个一个用抑制剂测试、按图索骥的方法进行摸索，成功找到了专属生酮饮食的促衰原理。
图注：就像基础物理中学习到的串联，任何一个开关没有关好都不会让灯泡亮起
首先，他们发现了细胞周期相关蛋白p53和p21在衰老组织中过量表达。当敲除了p53或用抑制剂阻碍p21的表达，原来会被生酮饮食诱导衰老的细胞不再表达β-半乳糖苷酶，成功摆脱衰老的阴影。
然后，研究者们又通过对能影响p53的因子的筛选，找到了泛素连接酶MDM2，这种因子的功能是p53的裂解和降解，但生酮饮食能促进MDM2的裂解因子caspase-2的表达，从而抑制MDM2对p53的降解作用。
当人为将caspase-2的表达水平恢复至正常低水平，不仅MDM2能正常表达，细胞衰老情况也得到了有效遏制。
图注：敲除p53、使用p21抑制剂或使用caspase-2抑制剂，细胞都衰老不起来
上述发现都还平平淡淡，但研究者很快惊奇地发现了一款抗衰老界“二五仔”、p53的激活剂——AMPK！在生酮饮食刺激下，AMPK的激活促进p53的表达，然后促进细胞衰老，而如果抑制AMPK表达则不会诱发相应衰老。
原来公认的营养感知改善通路AMPK一朝背刺，竟成为了促进衰老的反面教材？
派派搜集了先前的研究发现，AMPK还是那个在饮食限制类抗衰干预中叱咤风云的关键枢纽，但在抗衰方面，它主要通过抑制mTOR、促进长寿蛋白SIRT1表达和促进自噬等发挥作用[3,6]，而在生酮饮食中，它通过p53的促衰作用大肆表达，让衰老细胞大行其道……
图注：饮食限制等阴阳感知途径中，AMPK能发挥的抗衰枢纽作用
从p53出发，研究者们摸清了生酮饮食诱导器官细胞衰老的真相，但以AMPK为例，他们找到的这些促衰“源头”因为在维持正常生理过程甚至是抗衰过程中发挥其他重要作用，没办法直接去除，怎么办？
在研究者们的不懈努力下，他们意识到，生酮饮食抗衰或促衰，其实就像“望洋兴叹”。看着对岸堆着的“延寿13.6%、认知改善、抗YAN……”宝藏流口水？还是得先涉过眼前这条“器官细胞衰老”河才行。
而研究者们奋斗的目标就是，在这条河上搭建直达长寿的桥梁，变天堑为通途！
桥梁1：间歇性生酮饮食
为了精准化掌握生酮饮食促进细胞衰老的进程，研究者在21天的实验中逐天记录了小鼠器官的衰老表现。
他们发现，从第4天开始，细胞衰老初见端倪，在后面的17天里都随着时间的增多而愈加严重，但这种细胞衰老并非不可逆。如果生酮7天后就恢复正常饮食，1周后衰老指标就开始下降，2-3周后就能恢复至正常水平。
在此基础上，研究者建议采纳“4天生酮+7天正常饮食”的间歇性循环，能有效将心脏和肾脏中的衰老细胞数量控制在正常水平。
图注：CTRL为对照组，KD为生酮饮食，ND为正常饮食，IKD为4天生酮7天正常的循环饮食，SA-β-gal为β半乳糖苷酶，α-Tubulin和β-Actin为参照
桥梁2：衰老细胞清除策略（Senolytics）
除了吃吃停停让组织器官自己回血，针对衰老细胞其实还可以有更方便的方法——Senolytics。
本项研究中，研究者们给长期生酮饮食的小鼠每天吃经典衰老细胞清除剂ABT-263，或者在21天生酮结束后猛灌7天的ABT-263，都能将细胞衰老水平恢复至正常水平。
而除了ABT-263，现在已被证明有效的衰老细胞清除剂还有槲皮素+达沙替尼、漆黄素等，取材更天然，更适合想要生酮抗衰的你。
图注：使用Senolytics后生酮饮食不再造成细胞衰老
桥梁3：肠道菌群保卫战！
除了本文中展示的促衰效果，在先前的研究中，生酮饮食还显示出了对肠道菌群的打击，尤其是对有益菌双歧杆菌的损伤[11]。所以，肠道菌群在衰老过程中越重要，生酮饮食的抗衰效果就会越打折扣。
图注：生酮饮食对四大肠道菌和双歧杆菌的影响
而为了在生酮的同时也不影响肠道菌群，有研究建议，可以在生酮饮食中增加十字花科和叶类蔬菜、浆果和坚果的含量[12]，还可以选择植物脂质，如牛油果、橄榄油、菜籽油、坚果和种子等[8]。
进一步抗衰延寿，退一步生病衰老，一个小小的生酮饮食，都能正正反反玩出这么多花样来，抗衰之复杂可见一斑。
生酮饮食的教训告诉我们的是，在面对浩如星海的抗衰干预方法时，每一种都值得谨慎对待！在缺少权威临床试验、但老龄化问题已经迫在眉睫的今天，我们更不能盲目选择抗衰方法，对应用方法的透彻了解、并选取适合自己当前情况的干预类型，或许才是成功抗衰延寿的基础。
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