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01
4个糖友中就有一个买不起胰岛素
2020年4月，当时还是参议院的美国副总统哈里斯，在CNN的采访中说，在美国4个糖尿病病人，就有一个无法负担购买胰岛素的成本。
四分之一的比例，着实有点吓人。当然，无法负担不代表完全买不起，可能只是无法按医生要求买足够的量。但胰岛素减量配给会严重损害一个人的健康并危及生命。
为此，美国医药降价的铁拳，率先打在了胰岛素身上。
《通胀削减法案》于2023年1月推出，其关键原则是相关的《立即负担得起的胰岛素法案》，该法案将Medicare D部分参保人的胰岛素产品价格限制在每月35美元。
两个月后，诺和诺德宣布作出回应，提出了胰岛素降价的具体举措：
将NovoLog和NovoLog Mix 70/30等四个传统胰岛素品牌的标价比当前标价低75%，将Novolin和Levemir比当前标价降低65%。
然而，到了11月，诺和诺德改变了口径：没有将胰岛素产品Levemir价格降低65%，而是宣布停止使用该药物。
FlexPen的供应将从2024年1月中旬开始中断，直到2024年4月1日完全停产。在此之后，Levemir小瓶将继续供应，直到2024年12月31日完全停产。
这也意味着，Levemir将会彻底从市场消失。
虽然有其他胰岛素可以替代，但对于患者来说，在不同品牌的胰岛素或给药方法之间切换并不总是那么简单。
退出市场背后
Levemir的停产，可以说是有多方面的原因。
以诺和诺德视角来看，Levemir的停产是必然事件。原因在于，在其长效胰岛素的版图中，Levemir已经被Tresiba替代。
相较于Levemir，Tresiba的维持时间更长，达到42小时，而Levemir只能维持24小时。Tresiba在依从性方面更具优势，因此也是诺和诺德的主推产品。
在产品优势下，Tresiba更受欢迎。2023年，Tresiba销售额达到了58.64亿丹麦克朗，而Levemir为25.88亿丹麦克朗。
不过，正常情况下，Levemir退出市场的节奏并不会这么快。定价方面，Tresiba略高于Levemir，因此两者的协同能够满足更多患者群体。
只是，《通胀削减法案》的出现，加速了Levemir退市的进程。有市场人士表示，这些产品的制造成本很高，而每月支付35美元的“医保限价”可能会微利，甚至无法收回生产成本。
事实上，降价后胰岛素面临产能制约的故事，不仅在诺和诺德身上上演。去年，包括礼来等巨头，均宣布了胰岛素的降价措施。例如，礼来宣布胰岛素药物 Humalog将降价70%，使患者每瓶花费约25美元。
但是，在今年三月份，礼来表示面临Humalog的生产限制，并警告到4月初，它可能会暂时缺货。当然，目前并没有相关短缺的报道。
本质上，美国胰岛素的短缺问题，是药物控价与药企经营的核心矛盾。随着限价政策的出现，药企需要重新评估战略，最终出现了重心的调整。
也就是说，药价可以降，但是胰岛素的“可用性”在未来也可能发生变化。
常态的药品短缺
事实上，在美国，药品短缺是一个日益严重的问题，经常发生在较旧的药物上。
由于这些药物的专利已经过期，药价也已经下降，但制造起来仍然很复杂。最典型的就是去年的化疗药卡铂短缺事件。
卡铂、顺铂是肿瘤学中使用最广泛的化疗药物之一。NCCN的数据显示，10-20%的癌症患者，都需要使用顺铂治疗。
然而，自去年2月以来，美国的顺铂和卡铂一直处于供应短缺状态：93%的治疗中心出现了卡铂短缺，70%的治疗中心出现了顺铂短缺。
不得已，FDA向国内药企齐鲁药业求助。本质上，这也是一场无利可图背景下的供应链依赖问题。
作为制药强国，美国向来处于产业链顶端，因此包括顺铂、卡铂等利润较低的药物，主要由印度企业生产。
但奈何，印度的老铁们在药物制造方面的表现不够给力，因为质控问题翻车，导致美国化疗药出现了紧缺。
如果说，化疗药物的短缺还可以归咎于制造问题的话，那么，部分药物的短缺将会直接归咎于无利可图。根据相关研究显示，2023年导致美国药物紧缺的第四大原因正是商业策略问题，占比达到12%。
很显然，市场需要药企提供一种重要的药物。但问题是：如何平衡对可负担性的需求与以经济上可行的方式维持供应的能力？
这或许是所有国家、地区监管，需要思考的问题。
追求平衡之道
美国目前所拥有的极为发达的医疗环境，并不是一蹴而就的。
一方面，这需要药企长年累月的研发投入。跨国大药企每年的研发投入，都是数十亿美元，甚至数百亿美元，时间、资金缺一不可；
另一方面，这需要创新生态环境的支持。创新生态系统对创新药行业的发展至关重要。当创新生态系统按预期运行，患者和整个医疗系统，将在对抗疾病的战斗中受益于更多、更强的创新药物。
最典型的就是当前减肥药的市场发展。面对巨大的需求，诺和诺德、礼来等药企都获益颇丰，这也促使它们加大了减肥药研发的战略布局。一个显而易见的结果是，未来我们能够享有效果更好、更全面的减肥药。
而如果药企面临利润空间越来越小的局面，那必然不利于药企的发展。或许，这也与美国胰岛素市场遇到的情况一样。
当然，这并不意味着，创新药的价格越高越好。放眼全球，任何一个国家，政府都是最核心的买单群体。如果药价过于高昂，对于整个维护生态秩序的良性发展来说，也会成为一个负担。
但是，药物的定价也必然不是越低越好。在药企利润与患者利益之间，需要博弈出一个最优解法。
平衡之道，对于创新药生态来说，才是最为关键的。
（来源：氨基观察）
02
明星肿瘤药竞争趋于白热化
被暂停进口4年后，白蛋白紫杉醇原研药在国内恢复进口、销售和使用。
日前，国家药监局发布公告，宣布恢复进口、销售和使用Celgene Corporation（新基）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（现注册证号：国药准字HJ20130650，下称“白蛋白紫杉醇”）。自本公告发布之日起，各药品进口口岸所在地药品监督管理部门发放上述产品的进口通关单。
公告显示，新基向国家药监局提交注册补充申请和恢复进口、销售和使用的申请，将受托生产企业变更为Abraxis BioScience, LLC，生产地址为：620 N.51st Avenue,Phoenix,AZ 85043 United States of America。国家药监局按照注册审评程序，经组织技术审查，已批准其变更受托生产企业。
2020年3月，国家药监局发布公告，宣布了对新基的白蛋白紫杉醇开展药品境外生产现场检查（注册证号：H20130650，受托生产企业：Fresenius Kabi USA, LLC）的结果。经查，该产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求，存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，被暂停进口、销售和使用。
如今，白蛋白紫杉醇市场局面早已发生翻天覆地的变化，原本原研“独占”的市场已被仿制药瓜分殆尽。此番，白蛋白紫杉醇原研重新获得国内市场供应许可，BMS/新基未来该如何破局？
百济神州合作终止，BMS/新基新动向如何？
据了解，白蛋白紫杉醇是紫杉醇与白蛋白结合的全新制剂，由Abraxis BioScience原研，商品名为Abraxane。该药于2005年1月获美国FDA批准上市，于2008年6月进入中国，用于治疗乳腺癌。上市多年来，白蛋白紫杉醇获得国内外多个权威指南推荐，成为乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等癌种的化疗基础用药。
2010年，新基通过收购Abraxis，将白蛋白紫杉醇收入囊中。2019年，BMS完成对新基的收购，白蛋白紫杉醇又顺其自然地成为BMS旗下产品。白蛋白紫杉醇在国内的商业化推广也颇具看点，2017年7月，百济神州宣布接手新基在中国的商业团队，并获得新基在华获批数个产品的商业化独家授权。白蛋白紫杉醇就是其中之一，这一授权的协议期限为10年。
然而，由于不符合我国药品生产质量管理要求，白蛋白紫杉醇这一国内市场数十亿级大品种的前景，在2020年3月戛然而止。
当时，白蛋白紫杉醇是国家医保乙类品种，刚被国家医保局纳入第二批集采。在被暂停进口和销售后，联采办也同步取消了新基的白蛋白紫杉醇的中选资格。随着新基白蛋白紫杉醇“退出”全国带量采购，石药欧意与恒瑞医药顺理成章地瓜分了原研药的市场。
不过，新基白蛋白紫杉醇的风波并未因此而结束。2020年6月，因不能连续、充足供应白蛋白紫杉醇，百济神州向国际商会提起了对新基物流的仲裁程序。3个月后，新基物流则向百济神州提出反请求，要求后者赔偿因白蛋白紫杉醇召回事件而产生的约3000万美元的费用。2021年10月，新基物流向百济神州发出通知，终止双方此前签署的关于白蛋白紫杉醇的约定；百济神州则对终止协议提出异议。
直到2023年8月，百济神州与新基历时3年的诉讼纠纷才告一段落。百济神州公告称，与新基的仲裁处于仲裁和解阶段，双方共同撤回仲裁申请。BMS、新基物流同意向百济转让其于2017年从公司购买的2327.3万股百济神州普通股。此外，双方此前签署的《许可和供应协议》和《质量协议》将在2023年12月31日终止，但百济神州有权继续销售瑞复美和维达莎的所有库存，直至售罄或2024年底。
可以看到，百济神州代理新基白蛋白紫杉醇在国内的权利已于2023年底画上了句号。如今，随着新基白蛋白紫杉醇在国内进口、销售、使用等得到恢复，该品种相应的商业化推进工作都将还给BMS/新基完成。那么，BMS会作哪些安排部署？《医药经济报》新媒体中心记者就此情况采访了BMS。
BMS表示：“我们正积极推进白蛋白紫杉醇的重新进口、供应等流程。面对接下来的商业化推广，BMS亦会审慎评估该产品及国内市场情况，尽可能最大程度让患者获益。”未来BMS/新基将如何“突围”国内白蛋白紫杉醇市场？《医药经济报》新媒体中心将持续关注。
明星肿瘤药市场潜力巨大，国内市场竞争趋于白热化
目前，国内获批上市的紫杉醇制剂有三种，包括紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂质体和白蛋白紫杉醇。其中，白蛋白紫杉醇对多种肿瘤显示出较好的临床疗效，其以人源白蛋白作为载体，具有体内更易分解、肿瘤中药物蓄积多，靶向性强和化疗疗效更高等优点，是乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要成员。此外，前两种紫杉醇制剂都需要做过敏预处理药物治疗，白蛋白紫杉醇则不需要。
市场方面，在被禁止供应之前，新基原研的白蛋白紫杉醇在院内市场占据主要份额。米内网数据显示，2018年，白蛋白紫杉醇原研药公立医院销售额为7.21亿元，远超其他同类产品，如石药欧意的规模为1.46亿元，恒瑞医药仅1455万元，原研药的市场影响力可见一斑。
在第二批国家集采中，新基与恒瑞医药、石药欧意、齐鲁制药三家国内企业共同角逐白蛋白紫杉醇的中选资格。最终，新基以52.1.%的降幅、1150元/支的价格成为中标产品之一，供应省份涵盖北京、天津、浙江、江西、湖北、重庆等。石药欧意和恒瑞医药分别以747元/100ml、780元/100ml的价格，成为另外两家中标企业。
被纳入国家集采以来，白蛋白紫杉醇市场规模不断增长，反观同类产品紫杉醇注射液和注射用紫杉醇脂质体院内市场规模则一直在下降。这意味着，白蛋白紫杉醇在经历集采后，占据了紫杉醇注射液和注射用紫杉醇脂质体原本拥有的市场份额。
米内网数据显示，近年来，白蛋白紫杉醇国内市场持续扩容，2022年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额超过42亿元，同比增长6.83%。
与此同时，白蛋白紫杉醇的临床应用潜力还在不断被开发，其在与PD-1和PD-L1等免疫抑制剂联合使用的多个临床试验中，均获得了不错的结果。目前，包括百济神州的替雷利珠单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗都已获批了联用方案。
考虑到白蛋白紫杉醇可观的市场前景以及未来联合用药的潜力，同时手握O药的BMS自然不可能放弃这款药物。被禁止供应的这几年时间里，BMS并未坐以待毙，其也在做一系列补救性措施。今年1月，BMS还在中国拿下了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌的适应症。
如今，BMS已经迎来重振旗鼓的机会。但是，回归白蛋白紫杉醇这一明星肿瘤药赛道的BMS需要面临的最大挑战，就是如何夺回现阶段已经被国内仿制药产品完全抢占的市场份额。
目前，国内白蛋白紫杉醇在使用的批文有8个，除原研企业外，还包括恒瑞医药、石药欧意、齐鲁制药、海正药业、科伦制药、海昶生物、江苏康禾生物制药。如今的细分市场已经变成一片红海，竞争趋于白热化。
市场人士指出，白蛋白紫杉醇市场潜力巨大，其与PD-1/L1联用为当下癌症治疗的主要临床方案之一，同时握有O药与白蛋白紫杉醇的BMS显然不可能放弃国内市场。随着BMS重新加入“战局”，白蛋白紫杉醇市场将如何生变？业界拭目以待。
（来源：医药经济报）
03
2023 年全球药品销售额 TOP100
全球各大药企的 2023 年度财报已经尽皆披露。
如往年一样，Insight 整理了过去一年药品销售额 TOP100 榜单。相较去年，今年有 9 款新药新进入榜单，ADC 和 GLP-1 无疑是最闪耀的明星，比如替尔泊肽在这上市第二年的收入就翻了 10 倍，新登榜即空降前三十位。
（1）武田、卫材等企业的财年计算方式截止 3 月 31 日，此处按自然年统计销售额，和企业方 FY2023 数据存在细微差异；
（2）汇率按照 2023 年度平均汇率计算。欧元/美元（EUR/USD）=1.0632；英镑/美元（GBP/USD）=1.2466；美元/日元（USD/JPY）=142.78；美元/瑞士法郎（USD/CHF）=0.8975；美元/丹麦克朗（USD/DKK）=6.8887；
（3）非美元货币单位的企业，由于汇率换算原因，同比增长率可能与企业方口径存在少量出入；
（4）同比增长率标绿色为同比减，橙色为同比增 20%~40%，红色为 40% 以上。
总体概况
2023 年度，TOP100 榜单的门槛仍在 17 亿美元，这与去年一致。
不过值得一提的是，去年 7 款药品销售额超过百亿，而今年，即便少了 Moderna 的新冠疫苗、少了辉瑞的口服新冠药物，仍有 10 款药品销售额超过百亿，新面孔是这 5 款：司美格鲁肽（Ozempic，降糖注射剂）、度普利尤单抗、乌司奴单抗、纳武利尤单抗、恩格列净。集中度仍然较高，超级重磅炸弹展现出了令人咂舌的吸金能力，预计明年百亿名单有望再增 5 席。
从企业的角度来看，强生、罗氏和诺华在 TOP100 榜单中占据的席位最多，都超过了 10 席。前 7 家 MNC 入榜品种 ≥ 7 个，总体较为稳定。
按类别来说，化药和单抗仍是主力。
增长之王， 「药王」门槛向 300 亿美元狂奔
这一年，有 14 款 TOP100 药品的同比增长率超过了 40%，除了微有回落的度拉糖肽之外，登榜的 GLP-1 们均在此列。
这一领域长期都是礼来和诺和诺德的双雄争霸格局，前者拥有度拉糖肽和新一代双靶药替尔泊肽，后者则拥有利拉鲁肽和明星药司美格鲁肽，未来的接棒产品们还有礼来的 GLP1R/GCGR/GIPR 三靶点激动剂 Retatrutide 和诺和诺德的司美格鲁肽复方 CagriSema。
很明显，虽然已有无数企业争相奔涌入局，礼来和诺和诺德的地位仍难以动摇，且随着研发和商业化的不断投入，其地位和品牌效应仍会水涨船高。
两家企业在这个领域的疯狂内卷，带来的结果是急剧飙升的销售额和市值。23 年替尔泊肽（Mounjaro）和司美格鲁肽减重品牌（Wegovy）的同比销售额增长率分别为 1006% 和 419%，礼来的市值来到 7184 亿美元，诺和诺德的市值来到 5533 亿美元。
除去降糖和减重之外，GLP-1 们更广阔的代谢相关适应症也在不断释出积极临床结果：心血管疾病、OSA，以及后续在研的 NASH、CKD……
代谢领域的全制霸，或许意味着下一位「药王」将由此诞生。在自免领域的修美乐、肿瘤领域的 K 药接连接过王冠之后，这顶桂冠又将回到代谢领域。曾经，降脂药立普妥正是修美乐之前的药王，也是首个突破百亿美元年销额的药品。
实际上，若将司美格鲁肽的降糖（Ozempic）、减重（Wegovy）、口服（Rybelsus）三个品牌以活性成分维度加和计算，可以看到，今年司美的销售额已经达到 212 亿美元，追平了去年的药王修美乐——当时其年销售额也正是 212 亿美元。
肿瘤领域， Enhertu 与起飞的 ADC 赛道
尽管 TOP100 榜单里只有 2 款 ADC，但「未来之星」的潜质无人轻视。PD-(L)1 与 ADC 的联用研究正如火如荼地开展着，有望在各大癌种上取代现有疗法，成为新的治疗标准。
Enhertu 在获批上市的前两年看似不温不火，实则第一三共和阿斯利康这对搭档针对 DXd 管线们铺开了广泛而差异化的临床布局，撒下了腾飞的「火种」。随着各项适应症的陆续登场，在上市的第五年，该药终于进入了 TOP100 榜单，并一举超过「老前辈」Kadcyla。很显然，它的潜力也不止如此。
ADC 时代催生了无数的重磅交易。2022 年度，我们观察到 ADC 交易在数量上迅猛增长，达到了新的高度；而到 2023 年度，不仅是数量，交易金额也十分惊人，MNC 们纷纷下场，拥抱 IO+ADC 的新时代。
ADC 类医药交易趋势
另外，除本次入榜这两款之外，吉利德的戈沙妥珠单抗和罗氏的维泊妥珠单抗今年也涨势迅猛。它们分别于 2020 年和 2019 年首次获批，迄今不过 5 年，今年戈沙妥珠单抗同比增长 56.32% 跨过 10 亿美元门槛，而维泊妥珠单抗则增长 103.49% 实现 9.33 亿美元销售额。
冰山之下，中国新药何时爆发？
虽然离 TOP100 榜单的 17 亿美元门槛值仍有距离，但在分析 2023 年度药品销售趋势时，百济神州的泽布替尼是不可小觑的一匹黑马。
在 2023 年度，泽布替尼实现 13 亿美元销售额，同比增长 130%，成为了首个国产「十亿美元分子」。24 年 Q1，泽布替尼继续拿到了 140% 的同比增长。
通常，同靶点的前三家有望攫取最大的市场份额，而泽布替尼恰是 BTK 靶点的前三家。BTK 抑制剂市场规模在 2021 年度就已经达到了 113 亿美元。虽有阿斯利康、百济神州、礼来等后来者围追堵截，试图分一杯羹，但仅强生/艾伯维联手推出的 First-in-Class 药物伊布替尼当时独霸 86.6%。不过这一情况在 2022 年逐渐出现转变，伊布替尼开始负增长，而阿斯利康的阿可替尼和百济神州的泽布替尼开始狂追。
同为肿瘤领域化药，CDK4/6 抑制剂的走势与 BTK 有相似之处，或许值得参考。2021 年度，该靶点总销售额 77 亿美元，辉瑞的哌柏西利占比超过 70%，到 23 年，其占比已经缩窄到了 44%。取而代之的是同靶点的阿贝西利（礼来）、利柏西利（诺华）。
这两款药品都在以 60% 左右的同比增幅飙升，使 CDK4/6 抑制剂市场在 23 年也突破了百亿美元，同靶点 3 款药品均名列 TOP100 榜单。假以时日，BTK 靶点或许也能如此。
（来源：Insight数据库）
04
武田在华启动银屑病3期临床
近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台公示，武田（Takeda）启动了TAK-279片的两项国际多中心（含中国）3期临床研究，针对适应症为中重度斑块状银屑病。公开资料显示，TAK-279是一款高选择性、口服别构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。2022年12月，武田以40亿美元的预付款和20亿美元的商业里程碑付款收购了Nimbus Lakshmi公司及其开发的这款TYK2抑制剂。
本次武田在中国启动了两项3期临床，两项研究均旨在评估TAK-279 30mg每日一次口服给药治疗中度至重度斑块状银屑病的安全性和疗效。其中一项研究的用药时程为52周，另一项研究则包含随机停药和再治疗期，用药时程为60周。根据ClinicalTrials.gov查询的信息，这两项国际3期临床于2023年11月启动，全球目标入组人数共1600人。
两项国际3期临床的启动是这款TYK2抑制剂全球研发的重要进展，使这款在研新药距离造福病患又近了一步。
武田已经在2023年3月公布了TAK-279片治疗中重度斑块状银屑病的2b期临床研究积极结果。在12周时，30mg TAK-279给药组中达到银屑病面积和严重程度指数较基线改善75%（PASI 75）的患者比例更高（67% vs 安慰剂组为6%），符合研究的主要终点。此外，30mg组患者达到PASI 90和PASI 100的比例也更高，分别为46%和33%，安慰剂这一数值均为0%。PASI 90或PASI 100分别代表患者实现接近完全或完全的皮肤清洁。
银屑病是一种慢性自身免疫性疾病。斑块状银屑病是其中的一种常见形式，其特征为凸起的红色皮肤斑块被银白色鳞屑覆盖，并可能伴有瘙痒和疼痛。这种疾病不仅影响患者的身体健康，也成为了包括情绪健康、人际关系和日常生活的压力源。
好在近年来，针对银屑病的疗法有了一定的进展，多种新兴疗法相继取得进展，其中就包括了TYK2抑制剂。TYK2参与多种细胞因子的信号传导，并介导下游的STAT磷酸化，这一通路已被证明是银屑病及其他自身免疫性疾病的主要致病机制。研究表明，TYK2在调节IL-23、IL-12和1型IFN等细胞因子时，其它细胞因子不会受到影响。因此，通过抑制TYK2有望减少抑制其它JAK家族成员所带来的副作用，为银屑病等自身免疫性疾病带来一种更安全、更有效的治疗选择。
我们期待武田的这款TYK2抑制剂国际3期临床试验开展顺利，为银屑病患者带来更多更好的治疗选择。
除了武田的TAK-279片，全球还有不少TYK2抑制剂正在开发或已经在银屑病的治疗中取得突破。比如氘可来昔替尼片此前已经在美国、中国等国家获批治疗斑块状银屑病，双靶点TYK2/JAK1抑制剂TLL-018已经在治疗银屑病的1期临床研究中取得积极结果，TYK2-JH1抑制剂ICP-332和 TYK2-JH2抑制剂ICP488也已经在银屑病临床研究中取得积极数据。此外，TYK2/JAK1双重抑制剂brepocitinib、TYK2/JAK1抑制剂AC-201等也已经进入治疗斑块状银屑病的2期临床研究……限于篇幅，此处不再一一赘述，也希望这些产品后续临床应用及开发顺利，惠及更多银屑病患者。
（来源：医药观澜）
—The End—
