【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：在结直肠癌复杂的治疗图谱中，个体化医疗的重要性日益凸显。本研究不仅揭示了KRASG12突变与化疗药物FTD/TPI疗效之间的关联，还为化疗耐药性的分子机制提供了新的见解。
在结直肠癌（CRC）的治疗领域中，尽管靶向治疗和免疫治疗在近年来取得了显著的进展，但化疗仍然是转移性结直肠癌（mCRC）治疗的重要基础。然而，化疗的疗效往往受到患者基因变异的影响。例如KRAS基因，这是一种在许多肿瘤中发生突变的基因，特别是在CRC中的突变率达到了约40%，且这些突变通常与疾病的预后和治疗反应密切相关。因此，如何根据基因突变状态精准筛选可能从化疗中获益的患者群体，是当前临床及科研领域面临的重要问题。
为应对这一挑战，2023年3月，《Nature Medicine》杂志发表了一篇题为《Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer》的研究文章，揭示了KRAS基因的密码子特异性突变能预测mCRC患者对特定化疗药物trifluridine/tipiracil的生存益处，并强调了精准医疗在CRC治疗中的重要性，证实了基因突变状态在预测化疗反应和优化治疗策略中的关键作用。
研究方法
本文是一项回顾性队列研究，旨在探索KRAS基因特定密码子突变对转移性结直肠癌患者接受曲氟尿苷/替匹拉塞（FTD/TPI）化疗疗效的影响。研究人员将受试者分为发现队列和验证队列，发现队列包括37名接受FTD/TPI治疗的mCRC患者，而验证队列则涵盖了960名在意大利和英国36个中心接受相同治疗的mCRC患者。此外，研究还分析了全球、双盲、安慰剂对照的3期RECOURSE试验数据，共有800名患者参与。
研究结果
KRASG12突变与疗效预测
结果显示，KRAS基因第12密码子（KRASG12）的突变可以作为预测mCRC患者对FTD/TPI化疗反应的潜在生物标志物。在全人群中，KRASG12突变与较差的总生存期（OS）显著相关，未调整的风险比（HR）为1.31（95% CI: 1.11–1.55，P=0.0017）；调整后的HR为1.24（95% CI: 1.04–1.47，P=0.016）。特别是在RAS/RAF突变亚群中，KRASG12突变与死亡风险的增加显著相关，未调整的HR为1.30（95% CI：1.04–1.61，P=0.019）；调整后的HR为1.28（95% CI：1.03–1.60，P=0.027）。
RECOURSE试验数据分析
在RECOURSE试验中，KRASG12突变患者的OS并未因FTD/TPI治疗而延长，与安慰剂相比，HR为0.97（95% CI：0.73–1.20，P=0.85）。这一结果在不同亚组中保持一致，即使在根据不同氨基酸变化进行的分层分析中，也未发现FTD/TPI相对于安慰剂在任何KRASG12突变亚组中有显著的OS益处。
KRASG13突变与疗效预测
与KRASG12突变相反，KRAS基因第13密码子（KRASG13）突变的患者在FTD/TPI治疗下显示出显著的OS改善，与安慰剂相比，HR为0.34，95% CI：0.17–0.67，P=0.0018。调整后的分析进一步确认了这一益处，HR为0.21（95% CI：0.090–0.48，P值小于0.001）。
KRASG12突变与FTD/TPI耐药
为验证KRASG12突变与FTD/TPI耐药性之间的关联，研究人员还进行了关于对等基因细胞系和患者源性类器官（PDOs）的体外实验。结果显示，KRASG12突变的细胞系和PDOs对FTD的敏感性降低，并且，这种改变与FTD诱导的DNA损伤（通过γH2AX标记）的抑制相关。
总结
本研究首次揭示了KRASG12突变可以作为预测mCRC患者接受FTD/TPI化疗疗效的生物标志物，这一发现不仅为约28%的mCRC患者在接受FTD/TPI治疗时提供了个性化医疗的依据，而且强调了在生物标志物分析和临床试验设计中考虑不同密码子KRAS突变的重要性。此外，本研究还强调了基因组学基础的精准医疗在某些化疗药物中的应用潜力，为未来的治疗策略提供了新的方向。
参考文献：
van de Haar J, Ma X, Ooft SN, et al. Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer[J]. Nat Med. 2023 Mar;29(3):605-614.
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排版：十六