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前言
近年来，虽然B-ALL（儿童急性B淋巴细胞白血病）治愈率大大提升，但仍有患儿经过规范化疗效果欠佳或结疗后复发。随着CAR-T细胞、贝林妥欧单抗等免疫治疗的应用，不少患儿从中获益。化疗解决不了的问题免疫治疗能解决吗，可以不进行造血干细胞移植吗?
本期「不懂就问」，特邀北京大学人民医院张乐萍主任，围绕“儿童B-ALL什么情况下考虑免疫治疗、复发后选择免疫治疗还是选择移植”等问题进行专业科普，以供学习参考。
一、儿童B-ALL什么情况下考虑免疫治疗？
张乐萍主任：这个话题大家都比较关心，而且现在最成熟的免疫治疗就是儿童B急淋，儿童B急淋目前治愈率能达到90% 以上。（所谓治愈是指五年无病生存，就是说五年中一直没有复发。）
免疫治疗重点指的是抗体，比如贝林妥欧单抗针对CD19、美罗华单抗针对CD 20、贝博萨单抗针对CD22，还有现在用的比较多的CAR-T细胞免疫治疗。
儿童B-ALL什么情况下考虑免疫治疗呢？实际上，未来免疫治疗的空间还会往前移，一些化疗毒性大的药物可能要拿掉，把免疫治疗往前靠。现阶段免疫治疗虽然效果不错，但费用还是比较昂贵，所以并没有把它拿到一线来用。
在什么情况下会用呢？如果患儿用经典的治疗坚持不下来，有的产生耐药，有的治疗毒性太大继发感染，没办法继续化疗，那免疫治疗相对来说就更加安全，对自身伤害小。
免疫治疗目前研究的方向，就是希望化疗解决不了的问题能靠免疫治疗解决掉，同时希望这类病人不需要再进行造血干细胞移植就能达到很好的治疗效果。
目前，免疫治疗还在进一步推进，总体来讲，现在儿童B急淋治疗手段还是比较多的。在治疗过程中还会不断监测微小残留病，无论从流式所说的MRD，还是用基因的方法做出来的MRD，微小残留病变一旦被监测到，就认为刚开始化疗时就下降得不好或后面身体里的坏细胞又起来了，这类病人可能会换用免疫治疗。
因此，目前化疗还是占主导的。如果化疗不敏感，就可以把免疫治疗往前放。但不是免疫治疗完了就不能再化疗，度过感染期或MRD清扫干净后接其他治疗依然是可以的。
二、儿童B-ALL个性化诊疗是如何改善患者预后的？
张乐萍主任：所有疾病治疗的最好策略就是个性化治疗，不管什么病都根据病人的具体情况来治疗。
在二三十年前，是否缓解要用显微镜来看，把显微镜下能够看到的5% 以上的坏细胞叫复发，低于5%认为是缓解。那时，低于5%就觉得缓解得不错了，因为5%以下就看不到了。所以那时治愈率相对就很低。
而现在有了微小残留病的检测技术，流式的检测技术已经非常成熟，国际上现在都在用，所以 10 的- 4 水平上我们是能够看到，包括融合基因，也是非常精准的PCR技术，很少做出假阳性。
所以，现在主导的MRD检测，主要还是流式技术和PCR技术能够做出融合基因的定量，根据肿瘤负荷降的程度来看，而二代测序技术还不是太成熟，可能有些中心已经在用，但其稳定性、特异性和准确度还不是百分之百可靠。
现在靶向药特别多，除了所谓的免疫靶向，更多的是那些小分子的靶向。比如pH阳性的急淋，我们会用到酪氨酸激酶抑制剂，像达沙替尼就是针对特定靶的药。要是不测出这个基因就不知道对哪个靶向有效。
现在的个性化更多的是针对每个病人的具体情况选择适合的治疗方法。这些都能指导医生对病人的诊疗做出决策。
所以，现在的治疗就是个性化的诊疗，这样的诊疗方式显然更合理，它规避了不必要的毒性药物，同时又能把最好的药用到最合适的时机和最合适的病人。
三、目前针对B-ALL的免疫治疗药物取得了哪些突破性进展？
张乐萍主任：在B-ALL的免疫治疗方面，国内这些年有不少进展，尤其是CAR-T细胞免疫治疗，国内做的还是非常好的。
还有双特异抗体贝林妥欧单抗、CD22的ADC药：注射用奥加伊珠单抗（贝博萨），ADC药是把药物连在CD22单抗上，相当于抗体是个把头，它后边带着炸弹像导弹一样，一旦跟CD22 结合，药物马上就被肿瘤细胞吞进去杀伤肿瘤，这样也是为了更精准地杀伤肿瘤，而不伤及正常的细胞。
而经典的化疗只能采取以毒攻毒的方法，用一些有毒的药物把它杀了，杀完了以后，其自身的造血细胞、黏膜细胞等这些增殖活跃的细胞也会受到伤害，所以这就是化疗所谓的毒副作用。
所以，希望能够把这些药物毒副作用降到最低，现在的两大类，一类是专门的抗体，像美罗华，也叫裸抗，后边不带着什么东西；还有一类是双特异抗体，一边攻击B细胞，一边带的是让T细胞跟上来，募集T细胞、识别T细胞的，让T细胞赶紧过来认准了肿瘤再集中火力杀掉这些坏细胞。免疫都跟抗体有关，叫免疫治疗。
针对CD20、 CD22、CD79的双特异抗体，包括抗体偶联的这些药物管线，国外研发的也特别多。实际上淋巴瘤也在用，B急淋也在用。有些可能淋巴瘤用得比较成熟，包括CD20的双特异抗体。
儿童白血病可能目前用贝林妥欧相对多一些， 再者就是CAR-T细胞免疫治疗，也是免疫治疗的一部分。至于更加前沿的，像CAR的NK，T细胞受体的CAR的T细胞也在研发，但没有大规模的用到临床，也没有特别商业化的产品能够让大家用到，目前可能都在做临床试验，所以这方面还是非常值得期待的。（点击了解CAR-T临床试验：）
四、急淋B如果复发，一般后续有什么办法？选择CAR-T细胞免疫治疗？还是一定要移植？
张乐萍主任：在急性白血病的治疗中，定期监测很重要。我们中心两三个月就会做一次骨穿，看一下骨髓微小残留是否有反复，如果持续阴性当然是最佳的，这些患儿最后复发的概率是极低的，但也有一部分患儿院外或在其他中心监测没有这么密集，肯定还是有复发的。
所谓复发，就是白血病细胞通过显微镜下检查已经达到5%以上。而流式基因已经看到复阳，就觉得可能会走向复发，这时我们就会采取行动，及早干预，复发的概率就会相对降低。
是不是这时我们就开始用CAR-T细胞免疫治疗呢？之前我们做了一批这样的患儿，残留冒了后做了CAR-T，做了CAR-T后残留清零。而后续的治疗还可以继续跟进，也不一定非要做移植。
图片来源 | 公众号：心方向儿童
（一）有一些患儿在按照正规的治疗，在发病后12个月以内就复发的叫早期复发。而这些患儿往往说明对化疗是耐药的，建议还是要用CAR-T细胞免疫治疗把MRD清零后去做移植。
因为光靠CAR-T细胞免疫治疗，这类复发的患儿能不能维持住，目前并不清楚。现在CAR-T最早的临床试验观察时间还没有那么长，国外最好的数据报出来的，如果复发后做了CAR-T不再做其他治疗，总体只有40%左右的五年生存率。
（二）有一些患儿如果在MRD状态下没有将坏细胞拦住（骨髓形态超过5%），又是早期（发病12个月以内）的复发，这类患儿在做完CAR-T后还是要尽早做移植的。
这类患儿如果不做移植生存率可能顶多30%—40%，但如果做了移植能够达到60%—70%的生存率，胜算更大一些。
（三）对于晚期复发，在正规治疗三年后复发，又没有发现其他的高危突变基因的患儿，我们认为他对化疗还是敏感的，可以用一些改良过的方案以及靶向治疗，免疫治疗联合去尝试。
即使这类患儿如果用了CAR-T之后也不一定非要马上移植，有些患儿还是可以不做移植的。我们也有这样的病例，在没有经济能力再去做移植或有其他因素影响的，其实现在手上的“武器”还是比较多的。所以，对这类患儿移植不是唯一的选择。
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专家介绍
张乐萍 主任医师
北京大学人民医院
北京大学人民医院儿科
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
北京医师协会儿科血液医师分会委员
《中华儿科杂志》通讯委员
《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委
美国St Jude Children’s Research Hospital访问学者
主要从事小儿血液病的临床研究，特别致力于儿童白血病的个体化监测与治疗，率先在国内开展儿童微小残留白血病的定量监测及CAR-T治疗难治复发儿童急性淋巴细胞白血病的实践，参加并完成多项国家自然科学基金项目，参加“985国家重点学科”等项目。
参加北京大学医学教材《儿科学》编写工作，指导博士生硕士生10余名，发表学术论文70余篇。
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原文链接 | https://mp.weixin.qq.com/s/1BWNuaH_GikJvmu2ZeXxLQ
内容来源 | 公众号：心方向儿童
排版 | 赵微
审核 | 张乐萍、贾冬雪、方玥立