作者 | 赵路、任章银、邓姣娇、江东方
单位 | 陆军军医大学第一附属医院检验科
烧烤、超级华法林与出血
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前 言
未服用维生素K（Vitamin K，VK）拮抗剂治疗的患者出现VK依赖性凝血因子的严重缺乏，最常见的原因是误服华法林或强效灭鼠剂(“超级华法林”)中毒，患者往往以突发的、不明原因的出血来院就诊。超级华法林的效力比华法林强2个数量级，半衰期以周为单位。大剂量VK1治疗通常持续数月至数年，以维持接近正常的凝血酶原时间，这给中毒患者的治疗依从性带来了极大挑战，本文分享1例食用不洁烧烤后出现溴鼠灵中毒导致出血的案例。
02
案例经过
患者主诉：血尿、血便、鼻衄伴口腔出血2月余，加重10天。
体格检查：急性病容，全身皮肤无出血点，唇色正常，口腔黏膜可见多个血泡，部分破溃伴血痂，张口正常，少齿，齿龈有血痂，余正常。
诊疗经过：患者于2023年10月底食用烧烤后开始出现血尿、口腔牙龈出血、鼻衄及血便，伴腹部疼痛，无恶心呕吐、胸闷气促、腰痛腰胀、呼吸困难等不适，遂立即至某院就诊，完善相关检查后诊断为“获得性凝血因子缺乏、鼠药中毒?”，予以新鲜血浆、VK1对症治疗，患者各部位出血症状好转后出院，出院后因VK1治疗不规律，反复血尿、鼻衄、口腔出血及血便。
患者于2023年12月再次出血后至某院住院治疗，予以氨甲苯酸抗纤溶、蛇毒血凝酶止血、补充VK1及血浆输注纠正凝血功能障碍，出血症状未明显好转，现为进一步诊治来我院就诊。
完善相关检查，下图为患者部分检验结果。
院外送检鼠药检测：溴鼠灵阳性；考虑诊断为：1.获得性凝血功能障碍(VK1依赖)；2.鼠药中毒。
治疗经过：予肌肉注射VK1 40mg/日、抑酸护胃及补液等对症支持治疗，监测其凝血功能、尿液颜色，关注患者全身各部位出血情况。对症治疗后复查凝血功能已逐步恢复正常，未再发出血，患者一般情况稳定，无牙龈出血、呕血、便血、黑便、血尿及皮肤瘀斑等出血症状，遂安排出院。
出院主要医嘱：1、建议院外继续VK1注射液（40mg肌注/日，5日后调整为20mg，监测凝血功能调整VK1剂量，疗程3-6月）；2、出院后每周复查血常规及凝血功能，具体根据检查结果调整VK1剂量。
入院治疗期间，患者凝血功能监测情况如下图1：
图1 患者就诊期间PT、APTT监测情况
03
案例分析
人类鼠药中毒主要表现为意外接触灭鼠剂、故意食用灭鼠剂等，我院偶有接诊食用药酒或不明中药后出现鼠药中毒的病例，因食用不洁烧烤后中毒鲜有报道。
在食品安全尚未被广泛关注的年代，确有不法分子用鼠药致死的家禽、家畜或污染的肉制品制成烤串，出现在深夜流动摊位的食客面前，进而发生食用烧烤后鼠药中毒的真实案例。尽管有学者对于“烧烤惹的祸”存在疑问，但由于食物链及药物累积效应，抗凝血类鼠药在目标动物或狩猎者中传递蓄积已是不争的事实（见下图2）。
图2 抗凝血类鼠药在目标动物及食物链中的传递、蓄积示意图
超级华法林
01
超级华法林是一种抗凝血类灭鼠剂，用于克服啮齿类动物对第一代华法林型抗凝血灭鼠剂的耐药性，超级华法林是在4-羟基香豆素骨架上添加亲脂性侧链（见下图3），增强了对肝细胞的亲和力，因此与华法林相比，其效力和半衰期也显著提高[1,2]。
图3 华法林及“超级华法林”溴鼠灵化学结构式对比示意图
溴鼠灵（Brodifacoum，BDF)也被称为超级华法林，是一种长效抗凝血灭鼠剂(Long-Acting Anticoagulant Rodenticide，LAARs)。就像华法林一样，BDF的作用机制是不可逆的抑制VK环氧化还原酶，从而减少VK的再循环，进而减少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S、Z的合成。
BDF在大鼠体内的血浆半衰期为156小时，相比之下，华法林在老鼠体内的半衰期只有17小时。华法林在人体内的半衰期为17至37小时，BDF在人体内的半衰期为243至1656小时。据报道，BDF的效应在摄入后可持续51天至9个月，这给患者治疗的依从性带来了极大挑战[3,4]。图4示溴鼠灵在动物体内的血浆半衰期及肝脏滞留半衰期[5]，图5示华法林和超级华法林的作用机制[6]。
图5 华法林和超级华法林的作用机制[6]
治疗方式及依从性挑战
02
BDF中毒宜对症处置，根据出血情况可补充新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC）及VK。本案例中患者多次反复出血，原因其一是LAARs具有超强的脂溶性及肝脏亲和力，VK治疗方式与LAARs的代谢和清除无关，药物半衰期及治疗周期较长；其二是院外凝血功能评估及VK1的肌肉注射治疗使得患者的依从性较差，本院接诊多例LAARs中毒后因中断治疗反复出血的患者。
VK应用方式
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VK有多种形式，Vk1(植物烯二酮)是所有形式中最有效和长效的。VK2主要来源于动物及细菌合成，Vk3是一种合成形式，在人体中的活性较低[7]。VK1可通过口服、肌肉、皮下及静脉注射途径给药。文献尚未报道LAARs中毒不同疗效的比较研究。
华法林过量的逆转研究表明，最初的6-12h内，静脉给药比口服给药能更快的纠正凝血障碍[4, 8, 9]，而在给药24h后，两种给药途径降低INR的疗效和安全性无明显差异[10]。尽管如此，建议在出血时静脉给药，因为静脉给药效果更快，给药后6-12小时内即可达到正常的INR值。
考虑到静脉给药可能引起类过敏反应和肌肉注射油性VK1易形成血肿等问题，一旦临床情况稳定，应尽早改用口服方案。LAARs中毒的治疗无标准方案，有报道VK1的治疗剂量为每天15-420mg，不同报道间剂量差异较大，因此VK1治疗剂量应根据凝血试验结果和出血情况进行评估[11]。治疗目标是尽可能使口服给药的剂量最低以维持PT在正常范围内，鉴于LAAR的半衰期很长，长期给予VK1治疗十分必要。
此外，由于生产成本等问题，VK1的片剂在许多国家或地区难以获得或无法获得。经济性更好的注射用VK1溶液可能是LAAR中毒的可能替代方案。
文献研究表明：口服注射VK1溶液是安全有效的[12, 13]。Crowther团队研究发现，对于INR在4.5-10之间的华法林治疗患者，口服注射VK1溶液比皮下注射VK1能更有效地逆转INR[14]。Van Rein等在健康志愿者试验中发现5mgVK1溶液的生物利用度高于片剂。
研究团队还发现，在接受抗凝治疗的INR范围在7.0-11.0的患者中，VK1溶液的INR下降幅度略高于片剂[13]。综上所述：在长期肌肉注射导致患者依从性较差及口服VK1片剂较难获取的情况下，口服VK1注射液不失为一种新的可能方案。
停药时间或指征
04
有出血症状或血清LAARs水平极高的患者，纠正凝血功能障碍更具挑战性。VK1剂量不足或过早停用会导致PT、APTT延长及出血风险，因此监测凝血功能和调整VK1治疗方案非常重要。理想情况下应定期监测LAARs毒物浓度水平，绘制消除曲线以评估VK1治疗的持续时间[15, 16]。
一项囊括了41例LAARs中毒的回顾性研究表明，血清中溴鼠灵浓度低于10 ng/mL不会引起凝血功能障碍，也不需要特殊治疗。在该研究中，血清LAARs水平低于10 ng/mL时停止VK1治疗的患者没有发生进一步的凝血功能障碍[11]。
考虑到溴鼠灵可能无法常规监测及代谢动力学研究数据较少，其消除遵循一级动力学、零级动力学或双相消除仍存在争议[17, 18]，当无法准确测量或预估毒物水平时，可以采用停用VK1治疗并在48-72h后评估凝血功能的方法来决定是否终止治疗[10, 19, 20]。
另一种可行的替代方法是通过检测凝血因子Ⅶ活性来判断，Ⅶ因子的血浆半衰期为3-6h，在VK依赖的凝血因子中半衰期最短，Ⅶ因子活性在30%以上即可维持正常的凝血功能，若停药后监测Ⅶ因子活性不低于30%，可能是理想的停药时机[18]。
题外话
05
近些年，因为合成大麻素污染问题，LAARs导致的凝血病正成为某些国家的公共挑战而备受关注。
04
总 结
以VK依赖的凝血因子缺乏为特征的突发出血事件，排除VKA治疗因素外，应首先考虑LAARs中毒的可能，依据临床表现及凝血功能筛查，给与病毒灭活血浆、凝血酶原复合物及VK1是可行的治疗手段，由于LAARs的亲脂性及肝细胞亲和力所带来的超长半衰期和VK1肌肉注射问题，患者的治疗依从性是不得不面临的挑战之一！
结合出血表现、LAARs浓度及凝血监测结果，口服低剂量VK1片剂是理想的维持性治疗方案，除此之外，口服VK1注射溶液似乎也是临床医生改善患者依从性的安全选择。治疗终点以凝血功能恢复正常或无出血风险为宜，对LAARs浓度的定期监测将有助于治疗周期及停药指征的把握。
05
专家点评
点评专家：陆军军医大学第一附属医院检验科 潘静 高级实验师
临床一线工作中，以超级华法林中毒出血来院就诊的患者屡见不鲜，而超级华法林的脂溶性及肝细胞亲和力致使患者治疗周期较长，随之而来的治疗依从性成为患者反复出血的关键原因，结合本案例及文献，作者在VK1的治疗选择（口服片剂、溶液）及安全性、停药时机方面进行了阐述，一线工作者可结合患者实际重新审视超级华法林中毒的治疗及监测。
参考文献
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼