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T-DXd成为HER2阳性晚期胃癌的三线标准治疗选择；晚期一线免疫治疗更加丰富和精细化。
2024年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会于4月26日至27日盛大召开，期间正式发布了备受瞩目的《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》[1]。本次指南中靶向治疗部分按照HER2、Claudin 18.2(CLDN 18.2)、VEGFR靶点进行更新总结，其中HER2阳性晚期胃癌领域正式纳入德曲妥珠单抗（T-DXd）作为三线标准治疗成为更新亮点；免疫治疗部分新增多种一线可选方案，并且治疗推荐更加精细化，进一步推动晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代。指南更新充分结合了国内外最新研究进展以及中国当前的临床实际问题，为更好的指导中国临床实践提供了及时、专业的参考。基于此，医学界肿瘤频道特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授深入剖析2024 CSCO胃癌指南更新亮点，并分享他对创新药物发展如何影响晚期胃癌临床治疗格局的独到见解。
HER2靶向与一线免疫疗法成为更新亮点，T-DXd正式纳入表格推荐作为HER2阳性晚期胃癌的三线标准治疗选择
李进教授：
2024 CSCO胃癌指南包括几项重要的更新内容，首先，注释形式增加靶向CLDN 18.2的佐妥昔单抗的GLOW研究数据，其他靶向CLDN 18.2的新型药物如ADC、双抗、CAR-T等同样备受关注，并且相关领域的中国研究探索较多。当前指南指出拟针对CLDN 18.2靶点治疗建议进行CLDN 18.2表达检测，我们也推荐患者在术后进行免疫组化（IHC）检测以评估CLDN 18.2表达情况，一方面，在CLDN 18.2靶向药物获批上市后，晚期复发患者能够根据既往检测结果及时接受相应靶向治疗。另外，这有助于及时招募CLDN 18.2高表达患者，推动更多临床试验的顺利开展。
其次，将T-DXd正式纳入表格推荐作为HER2阳性晚期胃癌的三线标准治疗选择，尽管T-DXd尚未在国内获批，但是基于其中国注册桥接研究已经披露阳性结果，并且T-DXd三线治疗HER2阳性晚期胃癌的适应症申请已被CDE受理(2023.12)，并纳入优先审评，T-DXd在国内获批指日可待。为了让更多患者能早日从T-DXd的治疗中获益，本次指南作了此次更新推荐。目前，HER2仍然是胃癌领域优先检测靶点用以指导后续治疗，而抗HER2-ADC作为一线曲妥珠单抗治疗耐药后二线及后线治疗新选择，或将HER2阳性晚期胃癌带入全程抗HER2时代。
此外，2024 CSCO胃癌指南注释新增呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的III期FRUTIGA研究成果，这是以VEGFR为靶点的靶向药物在胃癌领域的又一大重要进展。
在免疫治疗领域，新版指南同样融合了很多我国自主研发和基于中国人群研究数据的更新内容，并且一线免疫治疗更加丰富和优化。其中在针对HER2阳性晚期胃癌的治疗推荐中，更加强调PD-L1检测，将PD-L1 CPS≥1作为晚期一线使用帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的条件，旨在精准筛选该联合方案的获益优势人群。
T-DXd三线治疗HER2阳性晚期胃癌疗效和安全性俱佳，线数前移、HER2低表达成为未来探索方向
李进教授：
2024年CSCO胃癌指南将T-DXd作为HER2阳性晚期胃癌的三线标准治疗推荐，这一决策主要基于T-DXd在针对HER2阳性晚期胃癌治疗中展现出的卓越疗效。在现有的HER2阳性晚期胃癌三线治疗相关研究中，仅T-DXd突破了长达1年的总生存期（中位OS：12.5个月）[2]。尽管T-DXd在国内尚未正式获批，但在DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric06等研究结果的有力支持下，T-DXd仍然成为本次指南的更新亮点，有望进一步改写HER2阳性晚期胃癌治疗格局。
为进一步提高患者的治疗获益，T-DXd的不良反应预防和管理值得关注。但是令人欣喜的是，在胃癌中其间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率总体相较乳腺癌中更低，根据DESTINY-Gastric06研究[3]，独立委员会判定的所有级别ILD/肺炎发生率仅为3.2%，且均为1、2级，低于既往报道的相关数据，这种改善可能归因于临床对于ILD的了解更加深入，以及对于不良反应的管理日益规范。
总之，T-DXd不管是疗效还是安全性，均得到了中国临床专家的广泛认可。我也希望随着用药可及性的提高，T-DXd能够惠及更多中国HER2阳性晚期胃癌患者。但需要思考的是，随着三线用药选择的丰富，哪些人群更适合T-DXd成为临床关注热点。对于既往晚期二线使用过紫杉类药物的患者，考虑交叉耐药性的风险，采用MMAE（微管蛋白抑制剂）作为载药的RC48可能并不能发挥较好的疗效，而T-DXd的载药为拓扑异构酶I抑制剂，与紫杉类药物具有不同的作用机制，可能作为紫杉类经治患者的优选方案。
目前帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）/顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF）或曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨是HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗选择，但是这些含双药化疗方案的毒副反应较重。未来可以考虑将T-DXd或者RC48替代上述化疗和曲妥珠单抗，以探索这种新型ADC药物联合PD-1单抗一线治疗方案能否在保证疗效的前提下，显著提高用药安全性。
另外，还可以探索T-DXd联合紫杉醇与PD-1单抗的晚期二线治疗方案，或能有效克服PD-1单抗治疗耐药，为既往PD-1单抗经治患者提供强有力的治疗新选择。
有数据表明[4]，胃癌中HER2 IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+患者比例分别为21.2%、13.5%、13.9%，总体大约占到全部胃癌的一半。其中对于IHC 2+和IHC 3+患者目前临床上已有针对性疗法获批，而针对HER2 IHC 1+晚期胃癌患者，目前尚未形成明确的治疗共识，但这一领域无疑将成为未来研究的热点。既往这类患者若晚期二线接受过紫杉类药物治疗，晚期三线即便接受PD-1单抗治疗，其生存获益也并不理想[5]。
但是T-DXd针对HER2 IHC 1+患者具有优异表现，根据DESTINY-Gastric01研究中针对HER2低表达（队列1：IHC 2+/ISH-；队列2：IHC 1+）人群的探索性分析表明[6]，在队列1和队列2中，独立中心评审（ICR）评估的客观缓解率（ORR）分别为26.3%和9.5%，ICR评估的疾病控制率（DCR）分别为89.5%和71.4%。两队列中位无进展生存期（PFS）分别为4.4个月和2.8个月；中位OS分别为7.8个月和8.5个月。
结合相关循证证据，T-DXd针对HER2 IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+患者均展现出优异疗效。展望未来，其在临床实践中的应用潜力可能不仅限于HER2阳性胃癌，更有望将获益人群拓展至HER2低表达胃癌，并将很大程度上满足HER2 IHC 1+患者的未尽之需，若相关适应症在国内获批，T-DXd将造福于大约一半的胃癌患者。
我深感未来对我们企业而言仍然充满了无限可能性，这条探索之路似乎永无止境。正如我们与肿瘤进行的这场持久战，战线漫长且充满挑战。当然要真正攻克肿瘤，仅凭现有的几种药物显然还不够。我们期待未来能有更多新型药物问世，而这些药物之间协同作用的机制将成为我们深入研究和探索的重点。我坚信，在未来不久的时间里，晚期胃癌患者OS超过3年的目标有望实现。我期待这一天的早日到来。
创新药物发展促进中国指南更新，为更多中国患者带来治疗希望
李进教授：
中国的CSCO指南与国外的NCCN、ESMO指南存在较大差别，并且这种差别可能随着时间的推移而进一步加大。因为在过去十几年中，中国在创新药物研发领域相对滞后，所依赖的药物主要来源于进口或国内仿制药，临床实践在很大程度上也参照了NCCN和ESMO指南的中文版。然而，随着中国经济的迅猛发展和政府政策的支持，本土创新药物研究已经呈现出蓬勃发展的态势。
而中国作为发展中大国，仍有大量人口月收入仅1000元。因此，要求人们承担高昂医疗费用显然不现实。疾病不应成为贫困的根源。我呼吁生物制药企业以合理价格推出产品，过高的价格不仅损害患者利益，同样影响企业可持续发展。因此，我认为一个好的药物应该是有效、低毒且经济实惠的，这样才能真正帮助到有需要的患者。
在这个过程中，我国不断涌现出很多优秀本土创新药物，并在胃癌领域显示出重要治疗价值。例如2014年阿帕替尼的上市，象征着中国抗肿瘤新药研发事业迈出了关键的一步。目前，阿帕替尼已经成为晚期胃癌三线标准治疗推荐。并且另一款国产抗血管生成靶向药物呋喹替尼在胃癌治疗中也显示出巨大前景，目前呋喹替尼二线治疗晚期胃癌的上市申请已经获得受理，有望进一步丰富晚期胃癌二线治疗选择；再比如国产新型ADC药物RC48在胃癌领域的表现同样令人鼓舞，已经获批用于HER2阳性晚期胃癌的三线治疗。
在免疫治疗领域，诸如信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗，以及全球首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体等也在胃癌领域展开了积极探索。在此背景下，中国指南相比国外指南显得更加丰富，这也意味着中国的胃癌患者相较于国外患者可能享有更多的治疗选择和机会。
同时需要强调的是，在未来的工作中，指南的推广十分重要。我们需要确保更多基层、偏远地区以及贫困地区的医务工作者都能够深入理解和掌握指南，为患者制定更加合理的治疗策略，真正实现指南的价值和意义。
专家简介
李 进 教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 院长
同济大学附属上海东方医院 终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO） 主席
CSCO基金会 理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会 主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会人工智能委员会 候任主任委员
Cancer Science 副主编
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参考文献：
[1] 《CSCO胃癌诊疗指南2024》
[2] Yamaguchi K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in pati ents with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01). 2022 ASCO GI Abstract. 242.
[3] Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia Abstract 172P.
[4] Uzunparmak B,Haymaker C,Raso G,et al.HER2-low expression in patients with advanced or metastatic solid tumors.Ann Oncol.2023 Aug 22:S0923-7534(23)00803-7.
[5] Chen LT, Satoh T, Ryu MH, et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-2): 2-year update data. Gastric Cancer. 2020 May;23(3):510-519.
[6] Yamaguchi K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment-Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial. J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):816-825.
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