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近年来，阿尔茨海默病的治疗获得重大突破。卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的抗淀粉样蛋白抗体Leqembi获得美国FDA的，治疗早期阿尔茨海默病患者。礼来（Eli Lilly and Company）公司的抗体疗法donanemab也在临床试验中展现出延缓疾病进展速度的潜力，目前它的上市申请正在接受FDA的审评。除了开发改变疾病进程的疗法，越来越多的公司也关注缓解阿尔茨海默病患者的症状。据分析，35%的阿尔茨海默病患者会出现精神病发作（psychosis），然而目前并没有针对这些患者群体的获批疗法，他们具有高度未满足的医疗需求。
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传统抗精神病药物的不足之处
鉴于缺乏选择，患有精神病的阿尔茨海默病患者可能会被开具用于治疗精神分裂症的抗精神病药物。然而，大多数抗精神病药物靶向多巴胺和血清素受体，这些神经递质在身体的许多生理过程中起作用。因此药物可能会引起过度嗜睡、吞咽困难和不受控制的运动等副作用。业界专家指出，这些副作用导致阿尔茨海默病患者的用药依从性问题，他们已经在服用其他药物，可能不愿意容忍额外的副作用。
考虑到这一点，许多公司正在努力制造更好的精神分裂症药物，并将这些候选药物重新定位，用于治疗与阿尔茨海默病相关的精神病。
治疗阿尔茨海默病相关精神病的在研疗法
Karuna Therapeutics公司正在开发KarXT用于治疗精神分裂症和与阿尔茨海默病相关的精神病。KarXT是一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。KarXT目前正在3期临床试验中接受检验，用于治疗阿尔茨海默病相关的精神病。
Cerevel Therapeutics开发的emraclidine也靶向毒蕈碱信号通路。它是一款毒蕈碱M4受体的正向别构调节剂（PAM）。Emraclidine目前处于治疗精神分裂症的2期临床试验中。该公司也正在进行一项针对老年健康志愿者的1期临床试验，以支持在阿尔茨海默病相关精神病领域的开发。
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Axsome的AXS-05是两种药物的组合，其中右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，AXS-05的安非他酮成分则用于增加右美沙芬的生物利用度，也是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂。AXS-05已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗抑郁症和阿尔茨海默病的激越症状。目前它正在3期临床试验中接受评估。
激越症状包含出现情绪压力、攻击性行为、暴躁易怒等情形，出现在至多70%的阿尔茨海默病患者当中，增加了患者的痛苦和医疗负担。激越症状和精神病发作在阿尔茨海默病患者中经常重叠，但不能相同对待。出现激越症状的患者更为广泛，随着疾病的进展，他们也可能出现精神病发作。
Acadia Pharmaceuticals公司开发的ACP-204是一种新一代选择性血清素受体拮抗剂，倾向于和5-HT2A受体结合。该公司的Nuplazid（primavanserin）已经获得FDA的批准，用于治疗与帕金森病相关的幻觉和妄想。ACP-204与primavanserin相比，表现出更好的药代动力学特征，并且在1期临床试验中并未发现心脏QT波延长的副作用。该公司计划开展2/3期临床试验，进一步评估ACP-204治疗阿尔茨海默病相关精神病的效果。
道阻且长，行则将至
开发针对阿尔茨海默病相关的精神病发作面对着多重挑战，其中一个关键问题是，目前没有与这一障碍相关的明确靶点，缺乏好的动物模型也阻碍了基础研究。这些不确定性导致药物开发的主要方式是重新利用已知的抗精神病药物。
不过在这些药物的临床开发方面也需要注意到阿尔茨海默病患者群体的特点，他们大多是老年患者，他们的代谢率不同，需要更严格控制的剂量，并且通常耐受性较低。尤其是老年患者更有可能同时服用其他药物，因此确保安全性至关重要。
阿尔茨海默病患者的异质性强，在开发这些疗法时，临床试验应该招募尽可能同质的患者群体，这包括参与者的年龄、以及阿尔茨海默病或精神病的严重程度。
不过行业人士表示，神经精神疾病领域正在得到重新关注。上面提到的Karuna和Cerevel均已被大型药企收购。百时美施贵宝斥资约140亿美元收购了Karuna，而艾伯维以87亿美元收购了Cerevel。
期待在资本的助力和行业的不断创新之下，首款针对阿尔茨海默病相关精神病的药物早日获批上市，为患者造福。
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参考资料：
[1] Psychosis: The Other Big Alzheimer’s Therapeutic Target. Retrieved April 1, 2024, from https://www.biospace.com/article/alzheimer-s-related-psychosis-the-other-big-therapeutic-target-/
[2] Ismail et al., (2022). Psychosis in Alzheimer disease — mechanisms, genetics and therapeutic opportunities. Nature Reviews Neurology, https://doi.org/10.1038/s41582-021-00597-3
[3] AbbVie to Acquire Cerevel Therapeutics in Transformative Transaction to Strengthen Neuroscience Pipeline. Retrieved April 1, 2024, from https://investors.cerevel.com/news-releases/news-release-details/abbvie-acquire-cerevel-therapeutics-transformative-transaction
[4] Bristol Myers Squibb Strengthens Neuroscience Portfolio with Acquisition of Karuna Therapeutics. Retrieved April 1, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20231222209512/en/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-Neuroscience-Portfolio-with-Acquisition-of-Karuna-Therapeutics
[5] AXS-05. Retrieved April 1, 2024, from https://www.axsome.com/axs-portfolio/pipeline/about-axs-05
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