乾隆二十三年（1758年）十月，清定边将军乌雅?兆惠率领4000兵马西进叶尔羌平灭大小和卓，但由于轻敌冒进，不幸中伏，被围困于叶尔羌城外之河滨长达三月之久。乾隆皇帝听说兆惠被围，令驻疆清军紧急救援，富德、舒赫德等人急忙率兵3800人前去破围，与都统阿里衮所领600人会合，于乾隆二十四年（1759年）正月大败大和卓叛军于呼尔璊，大小和卓退军回至喀什噶尔和叶尔羌城，历时三月的黑水营之围解，尽管清军两路会师后总兵力高达7000多人，但由于屡次战役，相当疲乏，随即启程去阿克苏休整。
天威震怒：清高宗誓灭两叛首
这次被围，从清廷视角看，大小和卓忘恩负义，清军被围黑水营，对于雄心勃勃的清高宗来说无异于奇耻大辱，实在是有损于天朝的声望，遂定调大举征讨大小和卓，不接受任何投降请求，必平灭斩戮霍集占、布拉尼都而后已：“国家有何不足？有何不得已？而朕竟忍心于死事之臣，而不为之复仇也！昔樊哙请以十万众横行匈奴，季布以为可斩，此在汉时则然，而非所论于我大清，堂堂天朝，乃甘以唾面自干，为自全之善策，何为者哉！”
在具体进剿方案上：一方面，清高宗命令改变以往轻敌冒进、急于求成的想法和进军方针，要求前线将领谨慎从事，在军事调动、粮饷方面做好充足的准备；另外一方面，鉴于驻疆清军兵力不足的事实，必须向前线增调兵马以及战争用的马驼，在清高宗亲自督促下，清廷共调“兵二万、马三万、驼一万”往阿克苏方向，又用布匹向维吾尔人交换了大量粮食，为进一步进攻做准备工作。
和阗解围
和阗地区东西两千余里、南北一千余里，共有六座回城，分别是：哈喇哈什、额里齐、克勒底雅、玉陇哈什、塔克、齐尔拉。和阗地区离小和卓的大本营叶尔羌很近，可以作为进攻叶尔羌的前进基地，对于清廷来说是必争之地，但此时和阗地区的情况却不容乐观。
乾隆二十三年（1758年）九月，参赞大臣舒赫德派侍卫齐凌札卜、噶布舒和伯克鄂对带领索伦、察哈尔、维吾尔兵数十名往和阗招抚。和阗六城闻讯，将霍集占所派监督四五十人驱逐，迎接清军入城驻守。由于和阗与叶尔羌距离较近，又闻知兆惠驻扎于黑水营，遂派人联络，但由于兆惠陷入包围，未能成行。与此同时，发现克勒底雅城外有人众陆续前来，不知是何处兵马，鄂对遂派人向舒赫德求援。十一月十二日，舒赫德接到鄂对的求援信，由于兵力紧缺，只能派出骑兵50名，绿营兵500名前往支援，并让蓝翎侍卫哲勒顺前往和阗守御，由于清军兵力太少，50名骑兵、500绿营兵只能分守哈喇哈什与额里齐两城。
而在清军入城防守的同一时间，在叶尔羌城的霍集占派伯克鄂斯璊率600骑兵到达与清军争夺和阗地区。见清军兵力不足，鄂斯璊遂分队至克勒底雅，利用内应“诱守城人饮醉”，里应外合攻占克勒底雅，侍卫哲勒顺被害。七天之内，齐尔拉、塔克、玉陇哈什三城相继失守。只有有清军镇守的哈喇哈什和额里齐还在坚守。
随着叛军后续部队到达，两城被包围，和阗守御已岌岌可危。两城连续抵抗三月，防守开始松动。乾隆二十四年（1759年）三月初三，哈喇哈什城因为城外水源被切断，人心浮动而失陷，侍卫齐凌札卜、噶布舒率兵只得率兵突围而出。至此，和阗六城只有额里齐没有失陷。
而定边将军兆惠闻知和阗被围，以副都统瑚尔起率900名解围。瑚尔起抵达阿克苏后，与富德共挑选1200名绿营兵支援和阗地区，途中收拢了策凌札卜的残兵。于三月初六日到达和阗地区额里齐城外，叛军见清军势大，放弃围困额里齐城撤退。初八日，又到达哈喇哈什城下，乘雾天向城外驻营的叛军骑兵600，步兵100名发动进攻，叛军猝不及防，大败而走，被阵斩100余人。主要头目阿卜都哈里克、霍集雅斯被射死，叛军统帅鄂斯璊中箭逃跑。至此，叛军发生大溃败，从占领四城中逃回叶尔羌，和阗地区被收复。
兵不血刃，两城解围
约在乾隆二十四年（1759年）五月，大军2万、马3万匹、骆驼1万只陆续到达阿克苏城，攻取大小和卓大本营叶尔羌城和喀什噶尔城的时机已经成熟。朝廷定议，定边将军兆惠一路由乌什率兵直取喀什噶尔城；定边右副将军富德一路由和阗直取叶尔羌城。
六月十一日，定边将军兆惠与参赞大臣明瑞率兵9000人率先出发。其又安排阿里衮、巴禄领兵3300名与富德一部会合。在闰六月初三到达伊克斯哈喇（喀什市阿克喀什乡），忽然有6名回人来投，兆惠对6名回人做了详细询问，得到了重要情报，大和卓布拉尼都在六月二十七日逃跑，而小和卓霍集占也在四月间将家口辎重移到城外，并联络巴达克山国，大小和卓跑路到境外的意图已经非常明显。
乌雅?兆惠
霍集占兄弟如此迅速的放弃抵抗确实出乎兆惠的预料。经过缜密判断，兆惠觉得投降回人的话十分可信。不过为了谨慎起见，仍然率领3000名骑兵前去进喀什噶尔城安抚。闰六月十四日，兆惠军抵喀什噶尔城，回众“复献牛羊果饵，歌舞庆幸”，喀什噶尔城抚定。
而富德于六月十九日率领骑兵1200名，绿营步兵1200名从和阗向叶尔羌出发，和阗六城伯克亦出兵650人，由伯克霍集斯率领协助作战。闰六月十一日，夜遇叶尔羌城出降回人，得知霍集占已经逃走。于是，富德派兵500人进城安抚回众，自己则率大队殿后。阿桂、达尔党阿亦率赶马骑兵700人赶到，富德的总兵力壮大到为3750人。十八日黎明，清军大队入城，“城中观者塞道，争献果饵，备述前受霍集占扰害”，叶尔羌城遂告收复。
从史料上看，霍集占、布拉尼都统治回疆，可谓是倒行逆施，对底层百姓，为了应付战争支出，“虐用其民，厚敛淫刑”。而他们又不信任本地土著，“惟以伊犁同归之回及新投之厄鲁特为亲兵”。所以，人心尽失，统治根基不稳已经使大小和卓坐立难安。其在清军的军事压力下节节失败，局面急转直下，只能一跑了之。
三战三捷，千里剿穷寇
两城被清军收复，意味着大小和卓失去根据地变成穷寇，大势已去。在收复喀什噶尔、叶尔羌两城后，兆惠立刻询问城中回人打探大小和卓消息，得知大小和卓相会逃往色勒古勒后，或向巴达克山附近的博洛尔，或北向安集延、浩罕等国，清军必须在大小和卓过帕米尔山隘口之前堵截，才有击斩或活捉大小和卓的可能。闰六月十五日，兆惠命参赞大臣明瑞、副都统爱隆阿、温布率领2000骑兵，一人二马，昼夜兼程，追击霍集占兄弟。
明瑞统率2000骑兵日夜兼程向西南追赶，一路上翻山越岭。闰六月二十五日，至布鲁特部落的游牧地哈拉库勒（塔吉克斯坦东北喀拉湖），明瑞让侦察兵登高瞭望，见北边五六十里处灰尘飞扬，为了加快行军速度确保马力，明瑞遂集中良马，挑选精锐1300名飞速追赶。
富察?明瑞
而大小和卓自踏上逃往旅途后，本来想去巴达克山国，但是麾下众伯克反对，只得前往安集延，他们在二十三日发现清军来追，遂丢下部分辎重，以家口先行，沿途没有水草的地方以大麦喂马向前赶路，但由于拖家带口，其行军速度是远不及明瑞的。二十八日上午，清军在霍斯库鲁克岭追上大小和卓的逃亡队伍。由于明瑞的玩命追击，1300人的清军中途不断有掉队人员，清军到达预定战斗位置的只有900人，而大小和卓也据岭排列，率领6000人迎击清军。双方兵力差距接近7比1。
明瑞本想诱敌出战，但叛军不为所动。于是，他就一不做二不休，率领900骑兵向优势敌军发起强攻，拼杀三个时辰，将敌军击败。明瑞麾兵追击，但经过长途跋涉加高烈度厮杀，马力不及，叛军远去。没想到过了不久，有可能大小和卓觉得败给人数远远少于自己的清军太丢人，又集结叛军向明瑞部发动进攻，分成数队袭来，想要合围清军。明瑞令骑兵直接冲杀敌阵，步兵据两侧山坡埋伏，骑兵且战且退，诱敌至出兵射程。等到敌骑追至，两侧山坡清军火力全开射击，明瑞也在火力的掩护下，发动骑兵冲锋。傍晚，叛军大败，往巴达克山国逃亡。此役，被杀叛军500多人，生擒男女30多人，缴获驼马100多匹，清军阵亡也有100多人。
战后，明瑞报信富德、阿里衮。两人得知消息后，迅速领兵向明瑞靠拢。三队官兵聚齐后，精选4000官兵继续追击。值得一提的是，富德还让乌什伯克霍集斯随行，他在回人心目中地位较高，在后来整个战役的获胜发挥了重要作用。
为了增强火力，还以大神炮、威远炮两种300斤左右的轻型火炮随行（威远炮为280斤到330斤，大神炮为350斤），准备那是相当的充分。
七月初七，清军在探知敌踪后，一路疾驰，翻越戈壁，于初九日至海拔4600米乌孜别里山口内名为阿而楚尔的河谷地带追上大小和卓叛军。大小和卓遂让辎重先行，让4000叛军分别占据两山山坡以及谷口迎击清军。
富德也立刻将军队分为中军、左翼、右翼三路发动进攻，清军鸟铳、大神炮的掩护下向叛军强攻，“自辰至午”，战约4小时，叛军溃败，富德三路大举进攻，追射三十余里。不甘心失败的大小和卓再次占据山头与清军对战，清军则仰攻接敌，由于叛军拼死抵抗，一时间两军僵持不下。富德为了打开局面，遂让骑兵袭取敌军辎重，叛军只得放弃阵地退兵。不久后，叛军第三层占据山头与清军对抗，富德命达尔党阿等人正面接战，明瑞侧后包抄，叛军惧怕被包围，只能继续逃跑。
阿尔楚尔战役，歼灭叛军1000余人，俘获50多人，火炮5位，鸟枪与长枪1000多杆。阿尔楚尔战役以清军告终。
初十日，清军又马不停蹄地发动追击，追行一百余里，至布隆库勒（今塔吉克斯坦境内布伦库尔湖）。通过侦察发现在布隆库勒北边的大湖伊西洱库尔淖尔（亚什尔湖）有敌军活动踪迹，而湖北面山头已为叛军所据，“小和卓木以万众据北山及迤东诸峰，决死战”。由于此湖往南就是巴达克山，富德与诸将决定火速追赶，与叛军决战。
十一日，富德先令阿里衮率兵500人穿插至湖西，堵截叛军逃窜之路，又命伊柱率兵800人绕至山头北面堵截。自率1000余名自湖东面向据守山麓到路口一带的叛军施放枪炮发动进攻，敌军猝不及防，其辎重家属或上山躲避，或拥挤于湖岸边混乱不堪。富德整队前进，连发大神、威远等轻炮攻击叛军。大小和卓也在混乱中慌忙组织抵抗，凭借地利和人数优势与清廷形成僵局，从上午巳时战至下午未时。
眼见战事焦灼，富德从健锐营、索伦营、厄鲁特营等兵中挑选“鸟枪精利者四十余人”绕道山北攻击，“缘山北颠俯击之”，阿里衮率兵“亦以火器遥击山北之贼”，对叛军造成巨大的压力。
与此同时，清军也开始了攻心战，回部伯克霍集斯、鄂对执纛高呼：“降者生，否则必死。”叛军的心理防线开始崩溃，“回众闻声趋至，乞降者万余”。小和卓霍集占“犹在山头拦阻，杀死多人”，仍然无济于事，至此，叛军败局已定。
天黑时分，清军一边截杀敌军，一边把守湖的各个制高点和口岸，并安排士兵往来巡查。十二日黎明，山北麓之敌2000人投降，清军获得决定性胜利。连续三次战役，以“伊西库尔淖尔之战”成果最大，共计俘虏12000多人、军器2000多件、马驼牛羊1万余头。美中不足的是，“两和卓木携其妻拏旧仆三四百人走巴达克山”，并未擒获主犯。
为了纪念这次胜利，乾隆帝在湖北树立了一座《平定回部勒铭伊西洱库尔淖尔碑》，所谓“淖尔之上，勒碑纪功，以示万世云”。后来随着沙俄蚕食帕米尔高原，石碑被毁。“新疆伊西洱库尔淖儿，有高宗御制平定回部碑文，为御制文集中所未有，兹录之。文曰：‘机有若失而反得，智者之所懃而愚者之所惑也。事有初若劳而终逸，壮者之所劭而懦者之所怯也。若夫定全回，歼二酋，战无不克，攻无不取，皆二将军及诸参赞以及行间众将士之力也。然予亦有深慰于其间者，则以五年劼劬，宵旰运筹，实未敢偷安于顷刻也。幸我武保定庶内，答乾贶，慰先志，且以免浮议之指斥也。伊西洱库尔淖儿者，我副将军富德等穷追二酋至拔达克山之界，获其降者万人，二酋仅以身免，而遣使索俘，遂得献馘振旋，以成茂积也。其地倚山临水，单骑可容，而我突将无前，四甄并发，如戟也。是以二酋见事不成，拔身远跳，駾突而喙息也。先是，蹙之于霍斯库鲁克，袭之于阿尔楚尔，无不以少胜众，批亢捣坚，桓桓之士，真如驱虎豹而逐狸兔。缠头硕鼻者流，皆震骇慴伏，见即辟易也。是以先声异域，骇其跳荡，遮逆助顺，用攫重辎，而献凶级也。我兵未深入拔达克山境者，则以讨逆之师，不蹂无罪之地，姑遣使焉。彼或晓逆顺，亦将擒献。是以将帅之臣，审机度时，我武少戢也。率蒇事而告成功，则亦未为计之失也。回部始末，已见于勒铭叶尔奇木之碑辞，不复缀也。特纪耆定之在兹，是以志岁月而刻石也。’後闻此碑已沦入俄界矣。”
战后动向
清高宗在接到前线奏报后，虽然三战三捷的成果让其很是满意，但让首恶大小和卓逃脱显然让其耿耿于怀。在听闻大小和卓已逃至巴达克山后，清廷对巴达克山汗素勒坦沙胁以兵威，索要大小和卓甚急。
霍集占
但素勒坦沙汗却对大小和卓不肯斩尽杀绝，他对清廷声称小和卓霍集占已经击毙，大和卓布拉尼都被擒获，但“回部信奉经典，从无自擒族类，转送与人之例，若竟呈现天朝，恐别部落必来滋事”。这分明是意图包庇和卓兄弟，想要将此事敷衍了事。清高宗闻言勃然大怒，驳斥道：“即以回部旧俗，不自相戕为词，则不应有生擒枪毙之举。况虑他日诸部滋事，较此是天朝大兵之压境，其利害尤为明白易晓。”
既然素勒坦沙汗头铁，清高宗吩咐富德等人“将来二贼如仍未献出，则来年进兵，断不可已，必以获贼为竣事”。素勒坦沙汗在压力之下，不得已将小和卓霍集占首级献出，但布拉尼都却无下文，据素勒坦沙声称被珲都斯部落砍杀后，尸体被人盗走，其尸首无从调查。而乾隆帝鉴于主犯霍集占确认身死献首，布拉尼都尸首确实也下落不明，遂更置不问，大小和卓之乱算是暂时画上了一个句号。
乾隆二十四年（1759年）七月，历时一年多的平叛战争结束，彻底打碎了大小和卓割据自立的险恶用心，幅员辽阔的回疆总算重归安定。但由于未能除恶务尽，也给之后的张格尔之乱、玉素素之乱埋下了隐患。