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作者：Rainbow
导读：乳腺癌是全球女性中诊断率最高、死亡率最高的癌症，其进展往往与独特的乳腺微环境有关，其特点是脂质细胞浸润丰富。
4月29日，上海中医药大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“In Silico Discovery of Stapled Peptide Inhibitor Targeting the Nur77-PPARγ Interaction and Its Anti-Breast-Cancer Efficacy”的研究论文，研究人员开发了一种有效的选择性Nur77-PPARγ PPI肽抑制剂ST-CY14，具有体内抗肿瘤活性且无毒性。ST-CY14的结构支架和结合模式使其成为乳腺癌治疗中进一步开发的有前景的先导化合物，并将促进Nur77-PPARγ界面抑制剂的进一步设计和修饰。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308435
研究背景
01
异常的脂质代谢在某些恶性肿瘤（尤其是乳腺癌）的增殖、侵袭性和转移中起着关键的调节作用。乳腺癌是全球女性中诊断率最高、死亡率最高的癌症，其进展往往与独特的乳腺微环境有关，其特点是脂质细胞浸润丰富。脂质细胞是能量代谢和生物膜合成的主要来源，有利于乳腺癌的生长和转移。
Nur77（也称为TR3或NGFI-B）已被证明是一种有效的肿瘤抑制调节剂，因为它通过阻断分化簇36（CD36）和脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的转录对脂质代谢具有抑制功能，这是调节脂肪酸（FA）摄取的主要蛋白质。然而，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通过募集泛素连接酶（E3）Trim13诱导Nur77降解，可阻止Nur77的正调节，从而促进乳腺癌中脂质的异常摄取。因此，Nur77与PPARγ的相互作用可以为抑制乳腺癌的脂质代谢提供治疗靶点。
研究发现
02
为了发现Nur77-PPARγ相互作用的第一个直接抑制剂，研究人员系统地采用计算机模拟方法预测了Nur77-PPARγ复合物高度合理且稳定的结合构象，然后进行了肽的合理设计、结合亲和力评估和结构吻合修饰。令人鼓舞的是，一种有效的吻合肽调节剂ST-CY14与Nur77结合，KD值为3.247×10−8 M.通过使用ST-CY14作为化学探针，研究人员发现直接阻断Nur77-PPARγ相互作用促进了Nur77的积累，抑制了乳腺肿瘤细胞中的脂质吸收。此外，动物实验还验证了ST-CY14抑制乳腺癌肿瘤生长和骨转移的治疗潜力。研究结果为Nur77-PPARγ PPI和开发靶向脂质代谢的抗乳腺癌肽的新策略提供了重要的见解。
研究结论
03
综上所述，研究人员开发了一种有效的选择性Nur77-PPARγ PPI肽抑制剂ST-CY14，具有体内抗肿瘤活性且无毒性。ST-CY14的结构支架和结合模式使其成为乳腺癌治疗中进一步开发的有前景的先导化合物，并将促进Nur77-PPARγ界面抑制剂的进一步设计和修饰。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308435
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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