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作者：Sophia
导读：尽管近年来鼻咽癌（NPC）的治疗取得了许多重要进展，但局部复发和远处转移仍然是影响鼻咽癌预后的主要因素。亟需确定预测鼻咽癌预后的生物标志物。
2024年4月25日，上海交通大学研究人员联合复旦大学研究人员在《Cell Death & Disease》上发表题为“PICK1 inhibits the malignancy of nasopharyngeal carcinoma and serves as a novel prognostic marker”的研究论文，研究结果表明，PICK1在体外和体内均具有抑制鼻咽癌细胞增殖和转移的潜力。此外，我们证明了 PICK1 作为 Wnt 信号转导的新型抑制剂在调节 β-连环蛋白稳定性中的关键作用。具体来说，我们发现，在组织微阵列上使用 IHC 测定分析鼻咽癌标本时，鼻咽癌中 PICK1 水平低的患者表现出较差的生存结果。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06687-6#Sec11
研究背景
01
鼻咽癌（NPC）是一种常见的恶性上皮癌，位于头颈部。鼻咽癌全球地理分布不均衡，在华南、东南亚和北非较为普遍。目前，人们认为鼻咽癌的发生归因于环境因素、遗传易感性和EB病毒感染之间的相互作用。虽然化疗和调强放疗的进展最近改善了局部控制，但由于局部复发和远处转移，鼻咽癌患者的临床预后仍然较差。因此，为了改善临床结果，必须阐明鼻咽癌生长和转移的内在分子机制。
Wnt/β-catenin信号通路在多种生理过程中起着重要作用，如细胞分化、增殖、凋亡、迁移和细胞极性。最近的研究表明，这种途径在人类许多癌症中被过度激活，尤其是鼻咽癌。β-catenin是该典型信号通路的核心成分。在没有Wnt的情况下，β-连环蛋白被糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化，导致β-连环蛋白降解。在Wnt配体的刺激下，β-连环蛋白稳定并转位到细胞核中，以刺激Wnt下游基因的转录。然而，没有证据表明 PICK1 与 NPC 中 Wnt/β-catenin 信号改变之间存在联系。
与PRKCA 1（PICK1）相互作用的蛋白质具有含有PDZ（PSD-95/Dlg/ZO-1）结构域和BAR（Bin/Amphiphysin/Rvs）结构域的蛋白质，并且基于其与蛋白激酶C α的相互作用，首先由酵母双杂交系统鉴定。PICK1作为一种接头，与一系列膜蛋白相互作用，介导其亚细胞定位和运输，并参与多种疾病。最近的研究强调，PICK1 起着肿瘤抑制因子的作用。多项研究表明，它能够抑制各种癌症的肿瘤生长和转移，如星形胶质细胞癌、前列腺癌、乳腺癌和胃癌。然而，PICK1在鼻咽癌发展中的功能和机制尚未得到探索。
研究结果
02
本研究，我们使用全外显子测序 （WES） 来确定 PICK1 突变是否与 NPC 的预后相关。在功能上，PICK1在体内和体外抑制鼻咽癌细胞的增殖和转移。从机制上讲，PICK1抑制了与Wnt/β-catenin信号通路相关的蛋白质的表达。PICK1抑制了β-连环蛋白的核积累，并通过泛素-蛋白酶体途径加速了β-连环蛋白的降解。PICK1水平降低与患者预后不良显著相关。因此，我们的研究结果揭示了PICK1使Wnt/β-catenin信号通路失活，从而抑制鼻咽癌进展的机制。他们支持 PICK1 作为 NPC 的潜在抑癌基因和预后标志物。
研究结论
03
总之，我们的研究结果确定了与鼻咽癌进展相关的PICK1突变。目前的数据表明，PICK1是一种肿瘤抑制基因，在体内和体外均可抑制鼻咽癌细胞的增殖和转移。此外，我们还阐明了 PICK1/GSK-3β/β-连环蛋白轴在鼻咽癌中的功能。因此，我们指出PICK1是一种新型的预后生物标志物，也是鼻咽癌的潜在治疗靶点。有必要承认这项工作的局限性。WES确定鼻咽癌患者体细胞突变的样本量相对有限，这可能影响了本研究的推广性。关于这一点，我们计划启动一项更大规模的队列规模研究来弥补这些局限性。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06687-6#Sec11
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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