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作者：Sophia
导读：食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种常见的胃肠道肿瘤，已成为一个重要的全球健康问题。PI3K/AKT信号通路在胚胎管癌的发展中起着关键作用。据报道，CircRNA 参与 PI3K/AKT 通路的调控，但其潜在机制尚不清楚。
2024年4月24日，中山大学王铭辉和 Lin Huayue共同通讯在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“CircPDE5A-encoded novel regulator of the PI3K/AKT pathway inhibits esophageal squamous cell carcinoma progression by promoting USP14-mediated de-ubiquitination of PIK3IP1”的研究论文，在这项研究中，circPDE5A 编码的 PDE5A-500aa 被鉴定为 PI3K/AKT 通路的负调节因子，其通过调节 PIK3IP1 的翻译后修饰来抑制 ESCC 的进展。此外，我们还成功构建了载有circPDE5A和PDE5A-500aa的纳米平台，可有效抑制ESCC的增殖和转移。这些结果表明，失调的表达circRNA可以通过翻译蛋白质来影响肿瘤的生物过程。我们还揭示了circPDE5A/PDE5A-500aa作为ESCC有前途的治疗靶点的潜力。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03054-3
研究背景
01
食管癌（EC）是全球第八大常见恶性肿瘤和第六大癌症相关死亡最常见原因。食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌最常见的病理类型，占90%以上。ESCC的特点是肿瘤生长迅速，转移复发率高，导致ESCC患者预后不良。随着微创手术、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方式的发展，ESCC患者的5年生存率有所提高，但仍处于次优状态。因此，亟需阐明ESCC发生发展的综合分子机制，并确定新的治疗靶点，以进一步改善ESCC患者的预后。
环状RNA（circRNA）是特化的多功能非编码RNA，通过前mRNA的共价反向剪接环化。CircRNAs具有高稳定性和保守性，在许多生理和病理过程中可以作为重要的调节因子。大多数关于circRNAs的研究都集中在失调的circRNA作为microRNA（miRNA）海绵或参与肿瘤进展的经典信号通路的调节因子的作用。最近，越来越多的人关注具有 N6-甲基腺苷 （m6A）、内部核糖体进入位点 （IRES） 和开放阅读框 （ORF） 的特定 circRNA 以前未知的蛋白质编码能力。Huang等人发现，circFAM53B翻译的隐秘肽以抗原特异性方式有效地启动幼稚CD4+和CD8+T细胞，并诱导抗肿瘤免疫。在之前的一项研究中，我们报道了由 circUBE4B 编码的 circUBE4E-173aa 新型蛋白与 MAPK1 相互作用以激活 MAPK/ERK 信号通路以促进 ESCC 进展。然而，蛋白质编码circRNA在ESCC进展中的作用在很大程度上仍然未知。
磷脂酰肌醇 3-激酶 （PI3K）/AKT 信号通路参与多种生理和病理过程，包括肿瘤进展。它在调节ESCC细胞的增殖、存活、转移和代谢中起重要作用，与ESCC患者预后不良有关。此外，circRNA/PI3K/AKT轴是肿瘤发展的重要调控通路。例如，circRNA_0000392通过 miR-193a-5p/PIK3R3/AKT 轴促进结直肠癌进展，circNRIP1 作为 miRNA-149-5p sponge 通过 AKT1/mTOR 通路促进胃癌进展。然而，关于ESCC中PI3K/AKT信号通路调控的circRNA的信息仍然有限。
研究结果
02
本研究，我们发现circPDE5A在ESCC细胞和组织中的表达下调，并且与ESCC的晚期临床病理分期和较差的预后呈负相关。在功能上，circPDE5A通过编码ESCC中PI3K/AKT信号通路的关键调节因子PDE5A-500aa，在体外和体内抑制ESCC的增殖和转移。从机制上讲，PDE5A-500aa 与 PIK3IP1 相互作用并促进 USP14 介导的 k48 连接的多泛素链在其 K198 残基处的去泛素化，从而减弱 ESCC 中的 PI3K/AKT 通路。此外，发现基于Meo-PEG-S-S-PLGA的还原反应性纳米平台负载circPDE5A和PDE5A-500aa质粒，在体外和体内成功抑制ESCC的生长和转移。
circPDE5A编码的新型蛋白PDE5A-500aa可作为PI3K/AKT信号通路的抑制剂，抑制食管鳞状细胞癌的进展。
总之，circPDE5A编码的新型蛋白PDE5A-500aa可作为PI3K/AKT信号通路的抑制剂，通过促进USP14介导的PIK3IP1去泛素化来抑制ESCC的进展，并可能作为开发治疗药物的潜在靶点。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03054-3
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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