疟疾是一种由疟原虫引起、经雌性按蚊叮咬传播的急性传染病，是全球重大公共卫生问题之一。今年4月26日是第17个“全国疟疾日”，宣传主题为“防止疟疾再传播，持续巩固消除成果”。虽然我国已于2021年获得世界卫生组织消除疟疾认证，但疟疾仍在非洲等部分地区和国家肆虐。世卫组织发布的《世界疟疾报告2023》显示，2022年全球约有2.49亿人罹患疟疾，其中约60万人丧生。
全球化时代，传染病无国界。为了持续巩固我国消除疟疾状态，加速全球抗击疟疾进程，中国科学家们在疟疾防控领域持续深耕，不断探索新思路、新方法。即日起，本报连续刊发相关报道，展示近年来我国科研人员在疟疾防控领域的科研成果。
按蚊是传播疟疾的主要媒介。二十世纪五六十年代，人类曾大面积使用化学农药灭蚊，不但未能如愿，反而引发蚊虫产生抗性并对生态环境造成破坏。
还有其他路径可循吗？在中国科学院昆虫发育与进化生物学重点实验室主任王四宝看来，与其“杀灭”，不如“治疗”。按蚊之所以能够传播疟疾，是因为它们被一种叫作疟原虫的寄生虫感染。当蚊子叮咬并吸取疟疾感染者的血液时，疟原虫便会进入蚊子肠道，“从这一角度看，蚊子也是受害者”。
问题在于，为何有些按蚊能够传播疟原虫，有些则不能？王四宝团队研究发现，这与蚊子肠道内的细菌密切相关——某些细菌可以杀灭疟原虫。接下来的问题就是，能否提取这些细菌并将其引入自然界，通过“治疗”的方式让蚊子的肠道拥有这些细菌，从而遏制疟原虫的生长，阻断疟疾传播。
循着这一思路，王四宝团队在疟疾防控领域探索出一条新路。
防控策略和方法急需创新
在谈及科研初衷时，很多科研人员会提到“兴趣”二字。但对王四宝而言，近20年深耕疟疾科研的初衷是“价值”。“兴趣可以经过后天培养，但前提是所做的事一定要有价值。”王四宝说。
王四宝所指的“价值”，就是消除疟疾。疟疾是一种古老的传染病。在与疟疾的斗争中，人类曾一度占据上风——通过在室内滞留喷洒化学农药和使用药浸蚊帐，降低了非洲地区的疟疾发病数。2000年至2012年全球疟疾发病率和死亡率显著下降。
拐点出现在2014年，疟疾病例数开始反弹。王四宝介绍，长期使用化学农药会导致蚊子产生抗性，室内媒介防控手段的效果大打折扣。此外，青蒿素目前是世界上控制疟疾最有效的药物，但使用多年后，一些地区的疟原虫进化出了抗性。例如，柬埔寨出现了对青蒿素产生抗性的恶性疟原虫，此类恶性疟原虫在东南亚和非洲国家呈现蔓延趋势。
“在没有创新防控措施和药物的情况下，疟疾病例数反弹是一种必然。”王四宝说，“近年来，‘同一健康（One Health）’的理念日渐被人们所认同。人们不但关注人类健康，也关注动物和环境健康，期待拥有一个健康、可持续的生态系统。目前尚无有效疫苗，因此，防控策略和方法急需创新。”
创新，以坚实的科研作基础。穿上白大褂、戴好口罩，在实验室的显微镜下，王四宝仔细观察解剖后的蚊子肠道。“里面除了血液和疟原虫外，还有许多细菌，这些细菌在蚊子吸血时就开始利用血液丰富的营养迅速增殖。”王四宝说，“蚊子肠道中的大部分疟原虫被杀灭，只有极少量疟原虫成功存活并繁殖。”
接下来，如果能分离出能够杀死疟原虫的细菌，便可获取在蚊子叮咬人类时防止疟疾传播的钥匙，从而阻止疟疾在户外传播。
破译共生菌杀灭疟原虫机制
大胆假设，还需小心求证。起初，研究团队通过合成生物学技术手段，把大肠杆菌里的抗疟基因导入蚊子肠道内的成团泛菌里，有效杀灭了蚊子肠道里的疟原虫。首次在实验室里证实，利用肠道细菌阻断蚊子传播疟疾的策略是有效的。
接着，就要在野外找到具备抗疟特性的天然细菌，这一找就是7年。2014年，王四宝团队与中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所的科研人员合作，对我国不同地区既往疟疾数据进行分析，发现了一些“有趣”的趋势。王四宝说，有些地区虽然出现了较多的输入性疟疾病例，但几乎没有发生疟疾本地流行，或者说本地感染疟疾病例数显著少于输入性疟疾病例数。他们推测，可能是当地的蚊子“与众不同”，导致蚊子传播疟疾效能较低。
于是，研究团队奔赴出现不同趋势的代表性地区，包括江苏省、辽宁省和云南省等地，采集当地的蚊子并带回实验室，通过喂食疟原虫感染的血液样本，比较不同地区蚊子对疟原虫的抗性。最终发现，云南省腾冲地区的蚊子对疟原虫表现出高抗性。
“经过大量研究测试，我们在这种蚊子的肠道里分离出两株兼具天然抗疟活性和快速散播能力的共生细菌，它们可以高效杀灭疟原虫。”王四宝说，“其中一株是黏质沙雷氏菌，另一株是解脲沙雷氏菌（Su_YN1）。”进一步研究发现，Su_YN1共生菌可分泌抗疟蛋白脂肪酶，从而直接杀灭按蚊肠道中的疟原虫。Su_YN1共生菌杀灭疟原虫机制的破译，为精准狙杀蚊子体内疟原虫奠定了理论基础，为从源头遏制疟疾传播提供了绿色防控新武器，并极大推动了利用共生菌阻断疟疾传播的防控实践。
王四宝说，研究团队最新研究发现，蚊子肠道细菌会释放一种特殊的信号分子，协调细菌统一行动。研究团队已经找到这一发挥调节作用的信号分子，相当于破译了细菌之间通讯的语言。利用它，可以操控细菌在蚊子肠道内大量定殖，从而提高共生菌抑制疟原虫的效能。
将基础研究成果应用到实践中
破解细菌抗疟原虫机制的同时，研究团队也在测试Su_YN1能否在蚊子种群之间传播。让研究团队感到惊喜的是，实验表明，携带这种细菌的雄性蚊子可以通过与雌性蚊子交配来水平传播这种细菌，而雌性蚊子则通过卵子将这种细菌垂直传播给下一代。“这意味着实现了代际自主散播，防控效果更为持久。”王四宝说。
传播疟疾的按蚊有很多亚种。Su_YN1对非洲等地的按蚊是否同样有效呢？研究团队将抗疟菌株寄送给国际合作伙伴，以验证其在非洲蚊子体内的抗疟效果。“结果令人振奋，菌株具有非常好的抗疟效果。”王四宝笑着说。
就这样，一项阻断疟疾传播的新策略从猜想一步步走进现实。接下来，就是将基础研究成果应用到实践中。“这需要投入大量的人力物力。”王四宝说，“2022年团队获得国家自然科学基金委员会与比尔及梅琳达·盖茨基金会‘大挑战：户外疟疾媒介控制’合作研究项目的资助，解除了研究资金方面的后顾之忧。”
研究团队选择了两种方法。王四宝说，第一种方法是将糖源诱饵装入特制的陶罐中，供蚊子食用。对该传播渠道的研究目标是改善糖源配方，抑制细菌生长，延长诱蚊效果。第二种方法是在幼蚊滋生地，例如水坑，投放细菌。在这方面，研究团队将研究目标放在开发细菌的缓释剂上。
为保证研究效果，一支国际化的三方研究团队组建起来。其中，中方团队负责总体设计、室内研究与分工管理；非洲布基纳法索卫生科学研究所的研究团队提供大型户外蚊子研究设施、实地研究经验和疟疾疫区资源；来自美国约翰霍普金斯大学的团队则负责提供成熟的恶性疟原虫配子体培养技术。
疟疾大部分发生在非洲等欠发达地区。因此，在研发之初，经济成本就是王四宝研究团队关心的问题。“我们的方案有两个优势。”王四宝介绍，首先，天然抗疟共生菌分离自野生蚊虫，能在蚊群中自主散播；其次，这种方案成本低廉，细菌只需要一些简单的培养液即可大规模繁殖，方便易用，且可与现有防控措施兼容使用。
“我们希望通过持续攻关，为户外疟疾媒介控制提供一种绿色安全、可持续和可大规模应用推广的新方法，为实现消除疟疾这一目标作出贡献。”王四宝说，值得一提的是，该策略不仅对于阻断疟疾传播有很好的应用前景，相关研究思路对登革热、寨卡以及其他蚊媒病毒病的传播阻断控制同样有很好的借鉴和指导作用。
文：健康报记者 张磊
编辑：李诗尧
校对：杨真宇
审核：秦明睿 徐秉楠