Gasdermins (GSDMs)是一种形成孔的蛋白质，可以通过焦亡来进行免疫防御。GSDMs是双结构域蛋白，通过蛋白水解去除抑制结构域而激活。
2024年4月25日，中国科学院生物物理研究所丁璟珒及北京生命科学研究所邵峰共同通讯在Science在线发表题为“Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms”的研究论文，该研究报道了古真核生物gasdermins的非分裂激活及其结构机制。
另外，2024年4月17日，北京生命科学研究所邵峰及北京脑科学与类脑研究所罗敏敏共同通讯在Nature在线发表题为“Brainendothelial GSDMD activation mediates inflammatory BBB breakdown”的研究论文，该研究胞质脂多糖(LPS)传感器caspase-11激活成孔蛋白GSDMD，但不是通过TLR4诱导的细胞因子，在循环LPS或LPS诱导的败血症中介导血脑屏障分解。缺乏LBP-CD14脂多糖转移和内化途径10 - 12的小鼠可抵抗血脑屏障破坏。单细胞RNA测序分析显示，表达高水平GSDMD的脑内皮细胞(bECs)对循环LPS有显著的反应。LPS作用于bECs，启动Casp11和Cd14的表达，诱导GSDMD介导的质膜通透性和小鼠焦亡。电镜显示，破坏的血脑屏障发生超微结构改变，包括内皮细胞热噬，紧密连接异常，血管脱离基底膜。综合小鼠遗传分析，结合针对bECs的腺相关病毒系统，证实了GSDMD在bECs中的激活是脂多糖破坏血脑屏障的基础。向bECs输送活性GSDMD绕过LPS刺激，打开血脑屏障。在CASP4人源化小鼠中，革兰氏阴性肺炎克雷伯菌感染破坏血脑屏障;这是通过在bECs中表达GSDMD中和纳米体来阻断的。该研究概述了炎症性血脑屏障破坏的机制，并提出了与血脑屏障损伤相关的中枢神经系统疾病的潜在治疗方法。
2023年11月22日，北京生命科学研究所邵峰及中科院生物物理研究所丁璟珒共同通讯在Nature在线发表题为“Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome”的研究论文，该研究发现激活的人caspase-4，而不是小鼠caspase-11，在体外和细菌感染期间直接有效地处理IL-18。Caspase-4与caspase-1在pro-IL-18中切割相同的四肽位点。caspase-4-pro-IL-18配合物的晶体结构揭示了一个二元底物识别机制；催化袋与四肽结合，并且一个独特的外源位点对GSDMD10进行严格识别，类似地与前肽和前IL-18中切割后位点序列共同形成的特定结构结合。caspase-5和caspase-1也使用这种二值识别来处理pro-IL-18。在caspase-11中，外源位点周围的结构偏差是其无法靶向前IL-18的基础，这可以通过合理设计的突变来恢复。IL-18前肽的结构特点是前肽和裂解后位点区域之间的自抑制相互作用，阻止了IL-18Rα受体的识别。caspase-1、-4或-5的切割会导致IL-18的构象发生实质性变化，从而产生两个关键的受体结合位点。该研究证实了IL-18是脂多糖激活caspase-4/5的靶点。这一发现在理解非典型炎性小体介导的防御以及IL-18在免疫和疾病中的功能方面发生了范式转变。
焦亡是一种溶解性细胞死亡的形式，最初发现于哺乳动物中，作为对感染或内源性危险的关键先天防御。焦亡是由GSDM家族执行的。charter家族成员gasdermin D (GSDMD)具有N端GSDM-N和C端GSDM-C结构域，可被炎性小体刺激的caspase-1或脂多糖(LPS)连接的小鼠caspase-11(或人caspase-4/5)切割和激活。caspase识别GSDM-C结构域并切割结构域间连接体，从而释放通常被GSDM-C结构域抑制的GSDMN结构域的成孔活性。
人类有六个GSDMs (GSDMA到GSDME和PJVK/DFNB59)。除PJVK外，人类GSDMs均具有自抑制的双域架构；区域间裂解是唯一已知的释放它们成孔活性的机制。GSDME被“凋亡”信号刺激的caspase-3切割和激活，而GSDMB被细胞毒性淋巴细胞来源的颗粒酶A蛋白水解。小鼠GSDMA3和人类GSDMD、GSDMB孔隙的冷冻电镜结构显示出相似的构象变化和低聚孔组合模式，但孔径大小不同。
GSDMs和GSDM样蛋白存在于所有脊椎动物和一些无脊椎动物中，包括棘球动物、软体动物，甚至刺胞动物。无脊椎动物GSDMs也采用自抑制的双域组织；同源生物的半胱天冬酶在结构域间切割时释放了它们的成孔焦亡活性。最近，在细菌和真菌中发现了功能性GSDM样蛋白(与后生动物GSDMs几乎没有同源性)。细菌的GSDMs也采用GSDM-N样折叠，由相当于哺乳动物GSDM-C结构域的C端尾部抑制。特定蛋白酶去除尾部，激活GSDM，导致细菌死亡，以抵抗噬菌体防御。
在丝状真菌中发现了两种潜在的GSDM样蛋白，即HET-Q1和RCD-1，它们在细胞融合过程中都具有自我和非自我识别(同种异体识别)的功能。HET-Q1的GSDM-N样结构域的成孔活性被来自同源菌株的枯草菌素样蛋白酶HET-Q2释放，该酶切断了HET-Q1的抑制尾部。因此，GSDM样蛋白和焦亡是保守的，甚至可以追溯到细菌和真菌。然而，对古代生物中GSDM样蛋白的生化和结构了解很少。此外，目前尚不清楚GSDM样蛋白是否存在不依赖于卵裂的激活，特别是在进化过程中。
TrichoGSDM孔隙的冷冻电镜结构及其形成机制（图源自Science）
该研究报道了两种不依赖于切割的GSDM激活。首先，TrichoGSDM是一种来自基础后生动物黏附毛原体的孔形成结构域蛋白，是一种与二硫化物相连的自抑制二聚体，通过二硫化物的还原激活。冷冻电镜(cryo-EM)结构说明了44-merTrichoGSDM孔的组装机制。其次，由丝状真菌粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)中多态RCD-1编码的RCD-1-1/ RCD-1-2也是仅具有成孔结构域的GSDMs。当RCD-1-1和RCD-1-2相遇时，形成气孔并引起焦亡，这是Neurospora异体识别的基础。cryo-EM结构揭示了11个RCD-1-1/RCD-1-2异二聚体的孔隙和异二聚引发的孔隙组装机制。该研究揭示了GSDM激活机制的多样性，并揭示了GSDM的多种功能。
该研究打破了一直以来认为GSDM蛋白需要蛋白酶切割打开自抑制、激活膜打孔活性的传统认识，揭示了低等真核生物中两类只含有膜打孔结构域的GSDM蛋白，分别通过氧化还原调控或配对的分子间相互作用来释放膜打孔活性的全新激活机制，拓展了对GSDM蛋白进化和功能多样性的机制理解。多种不同的激活机制表明GSDM蛋白可以响应更广泛的生物学信号，参与更丰富的生命活动过程。同时，这种不依赖酶切的GSDM蛋白具有被开发成诱导细胞死亡新型工具的潜力，可以助力细胞焦亡相关的基础和转化研究。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm9190