*仅供医学专业人士阅读参考
多发转移晚期患者绝望中寻找“一线”生机，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗带来快速缓解
随着罕见靶点领域的精准治疗方面不断进展，如BRAF V600突变等罕见靶点也逐渐走入临床医生的视野。作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见靶点，BRAF V600突变患者对于化疗以及免疫治疗欠缺敏感性，面临着长期无靶向药可用的困境。2022年3月，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案在国内获批肺癌适应证，翻开了全新的治疗篇章，为这一特殊群体患者带来了长生存希望。
本期“少靶实战荟”将分享一例多发转移BRAF V600突变的晚期NSCLC患者，一线接受达拉非尼+曲美替尼治疗，长期维持CR（完全缓解）并获得长达28个月无进展生存期（PFS）的病例。该病例由阜阳市第五人民医院王涛医生提供，同时邀请阜阳市第五人民医院王永教授进行点评。
病例简介
➤基本情况
基本信息：女，66岁
初诊时间：2021 年11 月 2 日
初诊主诉：刺激性咳嗽1月余
既往史：既往高血压病史10年余，否认糖尿病、心脏病史、手术外伤史等
个人史：否认烟酒史，青霉素过敏史
入院检查：
胸部CT：右肺门占位，考虑中央型肺癌伴纵隔、右肺门淋巴结转移；两肺多发结节、胸膜结节，考虑肺转移、胸膜转移；两肺多发炎性病灶；右侧胸腔少量积液。
全身淋巴结彩超：右侧颈部及右侧锁骨上多发淋巴结肿大，考虑转移M可能大，请结合临床及其他检查
图1. 2021年11月5日胸部CT
右锁骨上淋巴结穿刺活检结果：转移性低分化腺癌，来自肺。免疫组化结果：P40（-）、P63（-）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、Ki-67（+，约30%）
头颅MRI提示：双侧额顶叶、侧脑室旁及基底节区多发缺血灶；左侧脑室前角旁及左侧颞叶软化灶；脑白质脱髓鞘改变；老年性脑改变
腹部CT提示：肝顶部异常强化，考虑异常灌注，转移不除外，建议复查；右肺门淋巴结转移；两肺多发高密度影，考虑炎症可能性大，转移不除外；右侧胸腔积液
全身骨显像：未见异常
二代测序（NGS）基因检测：发现BRAF V600E基因突变，频率29.0%
临床诊断：右肺腺癌[cT4N3M1c（双肺、胸膜、肝转移）IVB期 BRAF V600E突变 PS：0分]
治疗经过
2021年11月23日至今，一线治疗接受达拉非尼150mg bid联合曲美替尼2mg qd的双靶方案治疗，在治疗一个月后达到部分缓解（PR），2个月后就达到CR。后续患者定期接受随访复查，疗效评估：维持CR，至2024年2月26日末次复查，患者的PFS已达到28个月，患者至今仍在持续用药中。
安全性：良好，未见明显不良反应（如：发热、恶心、呕吐等）。
图2 基线对比双靶治疗1、2个月后的影像学检查
图3 患者一线双靶治疗期间影像学检查（持续CR）
专家点评
王永教授：BRAF V600突变多发转移晚期肺腺癌患者，一线达拉非尼+曲美替尼带来超28个月持续获益
近年来，驱动基因阳性的NSCLC患者迎来了众多利好消息，多种常见及少见靶点新药不断研发并成功上市，大大延长了患者生存。BRAF V600突变虽是罕见靶点，但对于我国庞大的肺癌基数来说，仍有较多的患者有精准治疗的需求。达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案的惊人疗效及良好安全性，彻底改变了这类患者“无药可用”的状态。
双靶方案获批是基于BRF113928研究结果，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位总生存（OS）达24.6个月，超过半数患者获得了2年生存获益，超1/5患者实现5年长生存。在二线治疗中，达拉非尼+曲美替尼治疗起效迅速，能够有效控制肿瘤进展，且缓解时间长久：至首次缓解的中位时间为6周，ORR达68.4%，中位DoR 9.8个月，中位PFS 10.2个月，中位OS 18.2个月，约1/5患者实现五年长生存[1-3]。
在真实世界研究中，“D+T”双靶方案也展现了惊人的疗效。一项纳入40例BRAF V600E突变NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的中位PFS为16.8个月，中位OS为21.8个月[4]。另外，在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了一项真实世界研究，分析了140例BRAF V600突变患者，对比不同一线治疗方案。结果显示，接受“D+T”双靶治疗的患者OS最优，高达29.3个月[5]，较免疫联合化疗疗法延长近1年、较免疫单药延长超1.5年。
该方案在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布了中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的数据，结果显示与全球获得了一致的阳性结果[6]。而且，不论一线还是二线治疗，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。
上述病例为初诊多发转移的IVB期患者，基因检测检出BRAF V600突变，一线给予双靶治疗后2个月就快速完全缓解，获得了长达28个月的PFS，并在维持治疗过程中不良反应可控，总体耐受性良好。该病例的治疗过程再次验证了达拉非尼+曲美替尼治疗的疗效优势，进一步夯实双靶治疗的获益。
该病例也提醒我们，在肺癌治疗中应把“有靶打靶、靶向先行”的理念落到实处，从而为患者带来生存的改善。疗效、安全性和可及性三者结合，才能最终决定患者的生存。期待未来更多研究能够为患者带来更丰富的治疗选择，帮助更多患者实现长期生存和慢病化管理。
点评专家简介
王 永 教授
- 主任医师，呼吸与危重症医学科主任
- 第二届颍淮名医，安徽省抗疫先进个人
- 阜阳市呼吸病专业学术和技术带头人（第二层次）
- 颍泉区第三批专业技术拔尖人才
- 安徽省医学会呼吸病学分会间质病学组委员
- 安徽省全科医学会呼吸病专委会委员
- 安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗委员会委员
- 安徽省医师协会睡眠医学专委会委员
- 安徽省康复医学会呼吸康复专委会委员
- 阜阳市医学会呼吸病学分会常委
- 阜阳市医学会抗菌药物学分会副主委
- 阜阳市医学会结核病学分会委员
- 阜阳市医学会肿瘤学分会理事
病例提供专家简介
王 涛 医生
阜阳市第五人民医院
主治医师，医学硕士学位
阜阳市第五人民医院呼吸与危重症医学科
毕业于蚌埠医学院临床医学系
中华医学会阜阳分会委员
精彩资讯等你来
参考文献：
[1] Planchard D,et al. J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.
[2] Planchard D.et al. Lancet Oncol 2017;18:1307–16.
[3] Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016;17:984-993.
[4] Auliac J B , Bayle S , Do P , et al. Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019.[J]. Cancers, 2020(12).
[5] Melosky B, Knoll S M, Souef I S, et al. 1260P Clinical outcomes of patients with BRAFv600-mutated metastatic NSCLC (mNSCLC) receiving first-line (1L) dabrafenib-trametinib vs other standard of care in real-world practice[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S988.
[6] Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
MCC码TML0019400-49715；
素材生效日2024.03.21；素材失效日2025.03.21
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点