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一专多能，降糖和多重获益ta都有！
近年来，随着高质量循证医学证据不断涌现，糖尿病治疗理念也日新月异。多维度综合管理、降低心血管疾病发生和死亡风险已成为糖尿病治疗领域的重要风向标。同时，随着医疗领域科技的发展，兼具降糖和多重获益的新型降糖药也不断涌现，进一步为糖尿病综合管理提供了新手段。那么，在综合管理的潮流下，如何控制多重代谢危险因素、降低心血管疾病带来的致残率和致死率，为患者带来更多获益呢？
疾病负担沉重，
综合干预势在必行
心血管疾病是导致糖尿病患者死亡和残疾的主要原因之一。有研究显示，在2型糖尿病（T2DM）患者中，没有心肌梗死病史的患者死亡率为15.4%，而有心肌梗死病史的患者死亡率为42.0%[1]。
鉴于心血管疾病对T2DM患者造成的临床负担，学界越来越关注T2DM及其心血管并发症的综合管理。良好的血糖控制仍是T2DM综合管理的基础[1]。然而，大量临床证据显示，严格控制血糖对减少T2DM患者的心血管疾病发生及其死亡风险作用有限，尤其是病程长、年龄大和已经发生过心血管疾病或伴有多个心血管风险因素的患者。另有研究表明，对多重危险因素的综合干预可显著改善糖尿病患者心血管疾病的发生和死亡风险[2]。由此可见，对血压、血脂等心血管疾病危险因素的控制已成为延缓心血管并发症行之有效的策略。
目标很明确，但现实控制情况却不尽如人意。研究显示，在T2DM患者中，血糖、血压和血脂控制综合达标率仅为5.6%[3]。因此，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，临床上应更积极地筛查和治疗心血管疾病危险因素，并优先选择对心血管疾病具有保护作用的降糖药物[2]。
“糖届新星”究竟有何过人之处？
在众多类别的降糖药中，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为一类新型降糖药物，在近年来的糖尿病治疗舞台上可谓是“炙手可热”。
GLP-1RA通过模拟天然胰高糖素样肽-1（GLP-1）激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。GLP-1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，还兼具改善体重、降低血压和改善血脂谱等作用[4]。
鉴于以上诸多特性和优势，GLP-1RA在T2DM治疗路径中的地位得到显著提升。最初，《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》中推荐GLP-1RA可作为降糖治疗的三线用药[5]，这是GLP-1RA首次被我国指南纳入T2DM治疗路径并作为三线用药推荐之一。四年后，《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》发布，GLP-1RA的地位进一步提高，可作为二甲双胍之后的二联治疗选择之一[6]。
到2020年，GLP-1RA在T2DM治疗路径中又上一台阶。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》强调，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的T2DM患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）[2]，即在考虑合并症的基础上，GLP-1RA已然成为一线治疗选择之一。
全方位管理，
改善心血管多重危险因素
2005年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个GLP-1RA类药物艾塞那肽用于T2DM的临床治疗，之后，其于2006年和2009年相继在欧盟和中国获批上市。为减少注射次数及注射部位的不良反应，提升患者治疗依从性，研究者们深耕不辍，致力于人源性GLP-1RA的研发[7]。
作为全球首个人源性GLP-1RA，利拉鲁肽通过改变天然GLP-1分子结构，进行了2个氨基酸位点的修饰，增加与白蛋白结合力，减少肾脏清除，从而延长半衰期至13h，每天只需注射1次，成为全球首个GLP-1RA日制剂。研究结果显示[8-14]，利拉鲁肽可显著降低空腹血糖及餐后血糖，HbA1c降幅最高达1.6%，优于其他对照药物。
除降糖以外，利拉鲁肽在多重获益方面也取得亮眼结果：
心血管获益：全球多中心的心血管结局研究（CVOT）——LEADER研究结果显示[15]，利拉鲁肽组可使主要心血管不良事件（MACE）风险降低13%；使心血管死亡风险下降22%。由此，利拉鲁肽成为首个经证实具有心血管获益的GLP-1RA类药物。LEADER研究结果也推动了利拉鲁肽在国内外指南地位的提升以及在中国心血管适应症的获批。
多重代谢危险因素管理：LEAD系列研究[8-14]也充分证实，利拉鲁肽可显著改善T2DM患者血压、血脂、体重/腰围水平，综合干预心血管多重代谢因素。
此外，在安全性方面，鉴于GLP-1RA独特的葡萄糖浓度依赖性降糖机制，其低血糖发生风险较低。在利拉鲁肽单药治疗的LEAD 3研究中，研究人员并未观察到严重低血糖事件的发生。
小结
心血管疾病防治形势严峻，对人类健康造成重大威胁。随着治疗理念的变迁，对血糖、血压、血脂等因素进行综合干预已成为防治T2DM相关心血管疾病的关键措施。包括利拉鲁肽在内的GLP-1RA作为新型降糖药物，可发挥降糖、降压、调节血脂、改善体重/腰围等多重作用，有助于改善多项心血管代谢危险因素，降低MACE风险，进一步提高T2DM患者生活质量。
参考文献
[1]Einarson TR,et al. Cardiovasc Diabetol. 2018 Jun 8;17(1):83.
[2]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2021,13(04)：315-409.
[3]Ji L ,et al. Am J Med, 2013,126(10):925.e11-22.
[4]中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 中华内科杂志,2020,59(11)：836-846.
[5]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2014,6(7)：447-498.
[6]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2018,10(1)：4-67.
[7]隋国良,等. 中华糖尿病杂志,2022,14(Z1)：14-18.
[8]Marre et al. Diabet Med. 2009;26;268–278.
[9]Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32;84–90.
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[11]Zinman et al. Diabetes Care. 2009;32:1224–1230.
[12]Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009;52:2046–2055.
[13]Buse et al. Lancet. 2009;374:39–47.
[14]Pratley et al. Lancet. 2010:375;1447–1456.
[15]Steven P Marso.N Engl J Med 2016; 375:311-322.
审稿专家：薛耀明 教授
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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