人生路漫漫绝非平坦，而对长寿的追求就像修炼“武林神功”，只有坚定的延寿信心和超越旁人的自制力，才能从时间手里挣得额外的寿命奖励！
但有时派派也忍不住想，武侠小说中常有“功力灌顶”，能走捷径、快速武功大成，那如果抗衰延寿也能这样就好了！
很显然，有这样想法的不止派派，最近，一篇发表在《Science》高分子刊上的新研究就介绍了一种“不用自己努力、坐享他‘人’长寿成果”的抗衰延寿方法[1]。还有这种好事？派派，啊不，派派有一个朋友也想了解一下！
虽然想要抗衰延寿的是人类，但任何一项对抗衰方法的研究都得从模式生物做起。本文也不例外，以最简单、生命周期最短的模式生物线虫为模板展开的实验。
首先，想要坐享其成，得先找一个合适的“长寿供体”，但是向不相干的生物收取长寿好像不太道德（不是），于是研究者们选中了几乎每种生物都有的——肠道菌群。
图注：线虫及其肠道菌群
活着就要吃饭，饮食滋养的不仅仅是生物本身，还有寄存在生物体内的无数微生物，它们与生物体共生，自然要互助互利。虽然这一点在“微生物失调”成为衰老十二大标识之一的时候已经广为流传，但到底是个怎么“互助互利”法，还真有待商榷。
相比肠道菌群复杂多样的人类，实验室里培养的线虫就简单多了。它们以大肠杆菌为食，也包容地接纳没被消化的大肠杆菌定植于它们的肠道，于是研究者们干预大肠杆菌，再检测它们对它们生存的线虫产生的影响。
一众衰老生物学模式生物中，线虫是出了名的“柔弱不能自理”，在它们短短十几二十天的生命里，任何一点点自然威胁都能要了它的命，本文主要探讨对象、氧自由基ROS诱发的氧化应激，就是其中关键的一种。
俗称“一口没”的剧毒农药百草枯，其实是生物实验中常用的氧化应激强效诱发剂，生存周期短的大肠杆菌突变也多，在适当剂量的百草枯中生存一段时间就能进化出更“坚强”、更能抵抗氧化应激侵袭的菌种。
图注：图注：在百草枯的长期选择下，大肠杆菌变强了！
研究者们用百草枯处理大肠杆菌，经过500代的艰苦“长跑”，终于筛选出了能在百草枯里顽强生活的菌种。随后他们将这种“超进化”菌喂给线虫吃，神奇的事情就发生了：
相比吃普通大肠杆菌的线虫，吃超进化菌线虫的寿命和健康寿命都得到了显著的延长！最长生存期延长了近20%，而且在老年期身体硬朗，活动能力强劲；这种延寿效果在有百草枯威胁的生存环境中更为明显，普通线虫早已S亡的情况下，还有大量实验组线虫存活。
此外，之前的其他研究中，线虫延寿总是伴随着生殖能力的降低，为此这项研究中研究者们也顺手检测了延寿线虫的生殖能力，发现它们的产卵速率和后代体型大小都没有受到影响，生殖力还是杠杠的。
图注：用百草枯超进化的大肠杆菌喂养的线虫，在寿命、健康寿命方面遥遥领先，在生殖力上也没损失
因为大肠杆菌不仅是线虫的肠道共生菌，还是它们的食物，研究者们也排除了它们作为食物的影响。当用药消除线虫的肠道菌群后，哪怕吃着超进化菌，线虫的健康延寿效果也全部消失，也就是说，肠道菌群才是带来长寿的那一个。
图注：消除肠道菌群后，线虫不再因为吃超进化大肠杆菌而延寿
效果神奇令人惊叹，但到底是为什么能有这种“长寿呼叫转移”的现象还不得而知，研究者们仔细研究了大肠杆菌和线虫体内的各种“蛛丝马迹”，找到了可借鉴、可复制的抗衰机制。
他们对比了进化前和进化后相隔500代的大肠杆菌基因序列，还真从中找到了几个有明显改变、且和氧化应激有关的基因：IscR（铁硫簇转录调节因子）、rpoH（RNA 聚合酶 sigma 因子）和 grpE（核苷酸交换因子）。
其中，iscR因为在之前的研究中已有留名而格外受到研究者们的关注。他们找来了先前研究中敲除了iscR基因的大肠杆菌，发现这些细菌同样拥有对百草枯的抗性，和这些基因编辑菌共生的线虫也一样能健康长寿！
图注：iscR及下游操纵子基因敲除对大肠杆菌和线虫生长的影响。菌菌呐喊：辛苦进化的我终究是错付了！
而要说iscR为啥能抗氧化，则不得不提到铁的纽带作用。这种重要的微量元素在高离子浓度下其实是有毒的，还是合成氧自由基的催化剂，iscR及其下游的iscRSUA都是调控铁硫簇组装及其蛋白结合的关键操纵子，而这些过程都与氧化还原高度相关[2-3]。
与这种联系相一致的是，不仅在超进化或基因敲除的大肠杆菌里检测出了更高浓度的铁，研究者们还发现，在大肠杆菌的培养环境中添加足量的铁，就能代替漫长的农药筛选直接促使大肠杆菌抗氧化；反之，用螯合剂消除菌株体内的铁，则其共生线虫的延寿效果消失。
这表明细菌主要通过对铁代谢的调节适应高水平氧自由基，并增加氧化应激抵抗力，而已经适应了氧自由基的的细菌可能正在帮助线虫达到最佳铁水平，反过来提升线虫的应激耐受性和寿命。
图注：在培养大肠杆菌为线虫贡献寿命方面，铁厥功甚伟！
看来，欲戴“寿冠”，先承“应激”，只是“寿冠”由线虫来戴，而“应激”由菌菌来承……
菌菌对线虫的“无私奉献”感人至深，看得也拥有肠道菌群的人类蠢蠢欲动，既然线虫可以，那有没有可能，咱人类也能从居住在体内的菌群收取“寿命房租”？
好消息是，对细菌的基因编辑技术经过多年的探索已经相当纯熟，只要想就能手到擒来，而且人类肠道中共生着大量菌群，超5000种；
坏消息是，其中大量微生物是不可培养的，且它们在宿主健康和J病发展中的功能尚不清楚[4]。
不同于实验室饲养的线虫只由一种大肠杆菌掌握整个微生物生态环境，不同菌种在人体内共同生存、互相制约，很难说哪一种或者哪几种才是掌握人类寿命的关键，再加上不少微生物的不可培养性，想要通过培养菌菌来实现人类获益，属实是困难重重。
“体外培养后体内延寿”的路子暂时走不通，但基因编辑行啊！在线虫里500代的百草枯也卷不过基因编辑来得容易，在人类里对肠道菌群的基因编辑也一骑绝尘遥遥领先。
图注：人体肠道菌群基因编辑全流程
共生于人类肠道的大肠杆菌、乳杆菌、双歧杆菌、金黄色葡萄球菌等，都已经在各类研究中获得了“超进化”的机会，成为为人类源源不断运输健康的强力帮手：
诊断、治疗自身免疫病和传染病、表达抗菌化合物、调节代谢功能、改善YAN症、递送疫苗及药物、甚至是抗A，都在研究者们的巧手下一一实现，谁又能说抗衰延寿不是下一个呢[5-7]？
2017年，“吃屎延寿”的概念首次在实验动物的身上提出并得到验证[8]，在这项研究引起轩然大波和国际关注后，通过粪菌移植探寻长生之道的科学研究和极客尝试层出不穷、屡见不鲜。
这项最近发表的研究，则为同时关注长生和肠道菌群健康的友友们提供了一条新思路：寄希望于招募的“房客”得体又大方难免有点失败的概率，不如从一开始就奔着“养成”去！
喝酸奶怕有益菌群不够、粪菌移植又苦于筛不到合适的供体？那就从自己的菌群下手吧，通过基因编辑，再糟糕的肠道菌群也有一天能被改造成抗衰延寿的好菌群。
—— TIMEPIE ——
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