腰痛，一种公平的不舒服，10岁开启退化[1]、困扰全球5.4亿人[2]，它平等地困扰除小小孩儿以外的所有群体，但格外钟爱老年人，随着年龄的增加愈加麻烦。
这种麻烦不仅体现在高发，还表现于难治，但是最近，中山大学叶伟、徐康团队在Nature子刊上发表一项新研究，不仅讨论了腰痛发病的原因，还提出了一款简单好用的腰痛“克星”[3]！
那一天，派派回忆起了曾经被“腰痛大魔王”支配的恐惧，但也学会了“打败魔王、成为拯救自己的勇士”的正确方法。
一个平平无奇的工作日早上，派派对工作的热情被这样一张图片唤醒：
派派摸了摸自己隐隐作痛的后腰后激情出手，但遗憾没能抢过热情的同事，只能转手预约最近新兴的夜间康复科门诊[4]并发出感叹：天下苦腰痛久矣！
No.1
人类痛苦之源：腰痛
腰痛是导致C疾的主要原因，也是工作生产力下降的主要原因[2]，是一种常见的肌肉骨骼J病[1]。
图注：下班去夜间康复科门诊的全是年轻人，哭了
腰痛造成的C疾在生物医药高度发达的今天仍然在不断增加，主要源自老龄化的大力支持[5]。而且即使在美国，腰痛也会造成巨大经济负担，每年花费已达2530亿美元[6]。
No.2
腰痛发病之源：椎间盘退行性变
虽然看上去是一种范围相当广泛的不适症，但其实87%的持续性腰痛都和椎间盘退行性变相关，这样的退行从人类10岁左右就开始发展，并导致20%的人类幼崽出现轻微J病迹象[1,7]。
垫在两块椎骨之间的椎间盘是柔软、充满液体的，它们就像汽车里的安全气囊，随时防止椎骨碰撞、磨损。但再好用的防护垫也有老旧的一天，随着年龄的增长，椎间盘渐渐脱水、失去流动性并开始压迫神经，于是腰痛就产生了；
图注：这是一截人类的脊椎
当椎间盘进一步退化，就会膨出、破裂甚至滑脱，这时候椎骨和椎骨就会随着身体的移动碰撞在一起，然后产生剧烈的疼痛和明显的僵硬[8]。
在这个过程中，椎间盘里的分子环境也会发生剧烈的变化。
如II型胶原合成的减少、基质金属蛋白酶（MMP）及YAN性相关因子的合成/活性增加等，有的YAN性因子如TNF-α和IL-1能诱导神经向内生长，以便将疼痛信号传递给大脑，还有的YAN性因子能影响椎间盘细胞的自噬、衰老和凋亡。
图注：椎间盘由软骨终板、髓核和纤维环组成，随着退行性变的进程，椎间盘发生一系列分子水平的变化
No.3
椎间盘退化之源：？？？？
虽然腰痛的主要原因单一，但椎间盘退行性变的原因多呀，机械负荷、创伤、遗传和营养，都是可能影响椎间盘完整性的主要因素[7]。
其中，机械负荷和创伤不难理解，遗传因素无法选择，而营养是指：因为没有血管，椎间盘的物质需求只能通过细胞外基质来运送，营养供应的下降导致氧气量下降和乳酸浓度升高，从而改变pH值并影响细胞功能和细胞外基质的合成，所以缺乏营养也能诱导椎间盘的退化。
要素太多不知道怎样下手？本文研究正是希望从纷繁复杂的线索中理出来一条线，直击腰痛本源，挽救全年龄段人类于水火！
这项研究中，研究者收集了人类患者和22月龄（老年）大鼠的椎间盘髓核组织，从中发现了异常细胞的大量聚集、细胞外基质成分ACAN（一种聚糖）的减少、自噬标志物LC3的降低、细胞基质降解蛋白MMP3和细胞衰老相关蛋白p16的增加，与前人研究一致。
图注：患病人类和老年大鼠椎间盘情况及其中异常细胞
对于到底是什么诱导了这些标志的出现，研究者们也进行了一番探索。
当用YAN性因子TNF-α或营养供应不足产物乳酸处理正常的椎间盘细胞时，它们会出现与人类患者及老年鼠类似的症状，还会诱导衰老标志物阳性细胞的增多；唯一不同的是，TNF-α处理同时还会导致乳酸的积累增多，证明YAN症因子可能在营养代谢的上游发挥作用。
图注：用TNF-α处理正常椎间盘细胞后，衰老和功能障碍标志也会出现
在乳酸积累的下游，研究者们还发现了椎间盘髓核组织乳酸化程度的增加。乳酸化是最具影响力的蛋白质修饰之一，广泛参与多种J病，如肝细胞A和老年痴呆等，当用专门的乳酸化抑制剂处理这些退行髓核细胞，它们的衰老表型就能得到有效控制，功能得到恢复。
至此，从YAN症因子过表达到乳酸积累，再到细胞乳酸化修饰的增加，研究者们成功找到了一条解释椎间盘退行性变的“罪恶链”，看来想要免于腰痛，还得从小心YAN症开始。
不过，以为这就结束了吗？在找寻椎间盘退行原理的道路上，研究者们还留意到了另一种物质的变化——谷氨酰胺。有意思的是，它的行动方向总是和椎间盘细胞里参与退行性变的那些物质相反，于是，研究者们合理怀疑他们找到了一个新的“腰痛靶点”。
图注：随着年龄的增加或J病的进展，椎间盘组织里的谷氨酰胺量显著降低
谷氨酰胺，人体中最丰富的氨基酸[9]，既能外源补充也能自行合成[10]，且是细胞增殖和存活的最关键氨基酸之一。
它是许多生理分子的前体，如氨基酸和核苷酸等；还参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，谷胱甘肽和ATP的合成，以维持氧化还原稳态和能量供应；还能影响衰老过程中最重要的通路之一mTOR，从而影响自噬和多种细胞内外信号反应[11]……
图注：谷氨酰胺在各组织中的代谢一览，蓝色GLN小球代表谷氨酰胺
本来就在衰老过程中起关键作用[12]的谷氨酰胺这次又和腰痛相关的退行性变扯上了关系。
在患病的人类椎间盘组织和衰老的大鼠椎间盘组织中，谷氨酰胺水平都显著低于正常值，而当给这些已经退化了的细胞补充谷氨酰胺，或衰老或退化的表型就能得到逆转。
在TNF-α或乳酸诱导导致衰老退化的椎间盘细胞中，谷氨酰胺的补充也能表现出强劲的抗衰能力，虽然可能与人为堆积乳酸带来破坏力相比未必能占上风，但谷氨酰胺能将被TNF-α诱导出的异常乳酸堆积量控制回正常水平。
图注：谷氨酰胺能将被TNF-α诱导飙升的椎间盘乳酸水平恢复正常
通过对椎间盘细胞的基因分析，研究者们成功定位了谷氨酰胺抗衰的关键——AMPK。AMPK和mTOR是一对此消彼长、共同掌握衰老过程中营养感知失调的重要通路，而继在之前研究中被证明能调节mTOR之后，AMPK也成为谷氨酰胺“抗衰武器”。
谷氨酰胺通过激活AMPK上调自噬、抑制衰老，当AMPK通路被抑制剂抑制的时候，谷氨酰胺就会失去它的抗衰改善功效。
不过，谷氨酰胺在对付人为乳酸补充带来的危害时的力不从心也是因为这条通路，AMPK被乳酸影响、乳酸化后不再能抗衰，也就是抵消了谷氨酰胺的努力成果。
图注：谷氨酰胺改善椎间盘退行性变的主要原理——AMPK激活
当然，在自然情况下人体内椎间盘里的乳酸堆积是有限的，也就是说，完全不用担心在“腰痛不痛”PK中谷氨酰胺失手；所以，作为一款面向患者和老年人的营养疗法[10-11]，让我们恭喜谷氨酰胺在改善其他衰老相关症状（如老年痴呆等[13]）的基础上疗效又+1！
文章写到这里，派派捂着隐隐作痛的腰已经迫不及待想去搞点谷氨酰胺吃吃了，但为了安全起见，还是按捺住激动的心和颤抖的手，决定先去查查谷氨酰胺有没有“案底”。
除了身体能自行合成，谷氨酰胺其实在不少植物和动物蛋白类食品中的浓度都不低，一般来讲，均衡且足量的饮食就能提供维持体内平衡、生长和健康所需的谷氨酰胺[10]。
图注：不同食物中不同氨基酸含量
但有的友友肯定要抗议，如果我已经开始腰痛了，正常饮食中得到的谷氨酰胺不够用了，又该怎样？
事实上，谷氨酰胺不仅是因为能为衰老退化的椎间盘提供营养支持而被称为“营养补充剂”，早在这项研究之前，它已经被用于临床术前术后患者的营养补充，也用于许多精英运动员的免疫功能恢复[10]，它的商品化补剂不仅容易找、选择多、价格便宜，还拥有丰富的“实战经验”。
图注：打开某橙色软件，让人眼花缭乱的谷氨酰胺产品扑面而来，从代言人都能看出它的主要面向群体
值得注意的是，对普通人来说，每日的谷氨酰胺额外补充量应在40g以内[14]，超过了则可能对肝肾等代谢器官产生较大压力，诱发腹胀、恶心、头晕、胃灼热和胃痛等不良反应[15]，谷氨酰胺虽好，服用时也需克制哦~
至于想要改善腰痛，但又无法接受谷氨酰胺的友友也大可不必担心，研究也给出了缓解椎间盘退行性变引起的腰痛的大量其他选择，包括但不限于褪黑素、白藜芦醇、雷公藤内酯、山奈酚、芝麻素、乳铁蛋白、辅酶Q10、尿石素A等[1]，其中不乏抗衰名品，慢慢尝试总能找到适合自己的！
当然，如果腰痛已经发展到了无法忍耐的地步，派派建议还是及早就医接受专业治疗，不要忘记小小腰痛背后潜藏的致残风险。重视起来、改变生活习惯、及早干预和治疗，愿屏幕前的你，都能“无痛一身轻”，不为腰痛而烦恼！
图注：除了文中、图中所述的方法，还有注射蛋白质溶液、基因治疗、细胞治疗、植入支架、电刺激等
—— TIMEPIE ——
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