《企飞江北》第105期
大脑是如何计算时间的？
7点起床，13点午休，18点吃晚饭，这是大家通常再熟悉不过的一天作息时间。但如果有一天，我们抛开外界计时设备，也没有精确的钟表，那人们该如何感知时间并进行计算？人类本身对计时的精度能达到多高呢？
近日，北京大学程和平院士团队研究发现，在哺乳动物大脑深部脑区中，有一个名为“视交叉上核”（简称SCN）的神经元集群，可以通过众多神经元的“集体决策”来计算时间，时间解码准确率达到99%。这一成果日前在线发表于国际权威期刊《细胞研究》。
此次研究也是国际首次在系统水平上揭示SCN视交叉上核基于神经元集体决策机制的时间计算能力及机制。在这项研究中，落地新区生物医药谷的新型研发机构——北京大学分子医学南京转化研究院提供了重要的技术支撑。
“其实多年来，我们都很疑惑，如果没有现代精确的钟表，人类本身的计时的精度能达到多高？需要多少个神经元才能进行准确的时间计算？在时间计算层面，存在关键少数的神经元吗，还是神经元起着均等的贡献？”北京大学分子医学南京转化研究院喻菁博士介绍，为了更好地解答这些问题，他们一直在进行相关研究。
这些研究中，首先要解决的问题就是，让人们能够观测到脑部神经元。
双侧扫描双光子显微镜
“南京脑观象台的双侧扫描双光子显微镜，为记录核团水平近万颗神经元跨昼夜钙信号提供了技术支持。”北京大学未来技术学院博士研究生王子晨说，SCN位于下丘脑最下方，是哺乳动物的“中枢生物钟”，可接收并处理外界的光时间信息，计算时间并输出信号，从而指导调控生物体的生理功能与行为。
但是，一直以来，获取大规模神经元集群的信号数据并实现解码是国际研究中的难点。以一只6—8周、SCN功能完整的实验小鼠来说，它的SCN只有约0.2立方毫米，却密布着约2万个神经元，这给获取高通量神经元集群信号带来了很大的挑战。
因此，自2020年，团队便在南京脑观象台的技术支持下开始用双侧扫描双光子显微镜进行精准记录。
据喻菁介绍，团队利用双侧扫描双光子显微镜成像系统，拍摄下生物钟大数据，并经过一系列分析，发现了SCN中以钙脉冲为基本单元，形成“状态”“模态”“时空相位波”等从秒到小时到近日周期的跨尺度钙信号，从而展示了SCN钙信号潜在的时间编码能力。
之后，团队利用机器学习技术，开发一个基于SCN神经元钙信号的时间解码器，其解码准确率随着神经元数量的增加而显著提升，当随机组合来自同一SCN脑片的900个神经元时，时间解码准确率达到了99%。也就是说，当神经元数量越多时，解码准确率就越高。
“这一发现体现了SCN神经元群体在时间编码上的集体决策机制。”喻菁说。
通过归因分析，团队估计了单个神经元在不同时间点对时间解码的贡献系数，发现所有神经元在全天24小时的平均贡献系数几乎趋于同一常数。简单来说，SCN中单个神经元对于整体时间计算有着近乎均等的贡献。
“蝴蝶”形态的SCN模块化功能组织（左）与其设计对比图（右）
巧合的是，通过多尺度对比学习方法并基于钙信号时间序列，团队还识别出SCN在空间中集聚形成双侧对称、波纹状的表征，其形状如同一只美丽的“时间蝴蝶”。
“‘时间蝴蝶’只是开始，当前我们正在开展更多微型化双光子成像相关实验。此次的大规模钙成像技术和深度学习方法也具有通用意义，为研究其他复杂神经元集群工作原理提供了新思路。”程和平说。
程和平院士从事生命科学研究30余年，一直致力于在学科间的交叉处攀登生命科学研究的关键制高点。2006年，程院士毅然放弃美国终身职位回国，在科研、育人两方面都取得了亮眼的成绩。
当科研成果硕果累累，程和平院士又开始考虑如何将实验室的研究造福于人类。肩负这样的历史使命，程和平院士带领着师生开始创立仪器公司，致力于高端生物医学成像装备的自主研发。2018年，在多处考察对比之后，程和平院士看中江北新区创新的产业生态，选择在这里落地北京大学分子医学南京转化研究院，带领团队创建南京脑观象台，催生了一批重要科学成果。
多年来，这里服务了超100家单位共计220个课题，机时约4万小时，获《Science》杂志评选为的“2020年中国年度科学突破”，并与江北新区联合发起两期“探索计划” ，累计支持48项课题研究。
本次“时间秘密”的发现，是南京脑观象台利用成像技术解码大脑工作原理的一项标志性成果，也许在不久的将来，就有一些脑部疾病药物研发工作需要基于该项发现。
除了与北京大学合作脑观象台，新区还与南京大学、东南大学等多所名校院所建立各种创新机构，与剑桥大学合作南京科技创新中心，让更多优秀人才、优秀资源在新区集聚，让更多“世界级科学发现与成果”在新区迈出第一步。
素材来源 | 北大分子南京转化院、交汇点
部分文 | 周琴
发布 | 徐雅莹、吴小荣
审核 | 王馨