原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种胆汁淤积性自身免疫性肝病，其特征是T细胞对肝内小胆管的自身反应性反应。
2024年4月5日，南方医科大学廉哲雄、李亮、赵志斌及加州大学戴维斯分校M. Eric Gershwin共同通讯在Nature Communications发表题为“Targeting pathogenic CD8+tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis”的研究论文，该研究使用Il12b-/-Il2ra-/-小鼠(DKO小鼠)作为自身免疫性胆管炎模型，证明Cd8a敲除或抗CD8 α抗体治疗可预防/减轻胆道免疫病理。
通过单细胞RNA测序分析，该研究在DKO小鼠肝脏中鉴定出CD8+组织驻留记忆T (Trm)细胞，该细胞高表达活化和细胞毒性相关标志物，并诱导胆管上皮细胞凋亡。肝脏CD8+Trm细胞也上调几种免疫检查点分子的表达，包括PD-1。该研究描述了靶向表达PD-1的CD8+Trm细胞的嵌合抗原受体的发展。靶向PD-1的CAR-T细胞治疗DKO小鼠可选择性清除肝脏CD8+Trm细胞，减轻自身免疫性胆管炎。总之，该研究工作强调了CD8+Trm细胞的致病作用，以及靶向PD-1的CAR-T细胞的潜在治疗用途。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，其特征是进行性肝内小胆管损伤和抗线粒体抗体（AMA）升高。该病的发病机制包括对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物 （PDC-E2）的E2亚基的耐受性丧失和胆道上皮细胞（BEC）的自身免疫性损伤，导致胆汁淤积和进行性肝纤维化。肝脏中CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润增加表明异常激活的T细胞参与BEC细胞凋亡。然而，对于潜在的治疗策略，免疫失调的机制仍有待确定。大约20-40% 的PBC患者对熊去氧胆酸（UDCA）没有完全反应，UDCA 是目前批准用于治疗PBC的一线药物。之前开发并优化了几种PBC小鼠模型来研究致病性免疫细胞亚群，并确定了CD8+T细胞在胆道病变发展中的关键作用。
肝脏含有特异性免疫微环境，具有高比例的驻留免疫细胞，包括组织驻留记忆CD8+T 细胞（Trm）。CD8+Trm 细胞是一种特殊的亚群，主要存在于非淋巴组织中，起着第一道防线的作用，并在病原体再攻击时迅速做出反应。大多数对CD8+Trm细胞的研究都集中在它们在对病原体的免疫中的作用。然而，在许多自身免疫性疾病中，CD8+Trm细胞也对自身抗原产生应答并介导自身免疫。它们在PBC中的作用有待进一步研究。
在PBC的治疗中，与其他自身免疫性疾病一样，目标是选择性地消耗致病细胞。嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞旨在识别和消除表达特定抗原的靶细胞。CAR-T疗法彻底改变了肿瘤治疗。最近，抗CD19 CAR-T细胞在系统性红斑狼疮（SLE）的小鼠模型中进行了研究，抗CD19 CAR-T细胞在人SLE中的初步研究结果很有希望。在此报道了高度表达 PD-1 的 CD8+Trm 细胞介导对 PBC 中BEC 的细胞毒性，并且靶向 PD-1 的 CAR-T 细胞在体内特异性消耗 CD8+Trm 细胞并减轻小鼠的 PBC。
通过靶向PD-1的CAR-T细胞去除肝脏CD8+Trm细胞可改善自身免疫性胆管炎（图源自Nature Communications）
最后，靶向PD-1的CAR-T细胞可应用于其他自身免疫性疾病，因为在小鼠模型中发现PD-1耗竭抗体可改善1型糖尿病和多发性硬化症。尽管耗竭抗体在临床使用中要便宜得多，但它们面临着由于次级淋巴器官中的靶细胞不完全耗竭而导致的复发等问题。然而，CAR-T细胞可以消除外周血和次级淋巴器官中的靶细胞。此外，CAR-T细胞可以在宿主体内持续很长时间进行监测，并诱导患者持续的无药物缓解。因此，靶向PD-1的CAR-T细胞疗法为可能耐药PD-1耗竭抗体疗法的患者提供了一种策略。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-46654-5