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你有没有过这种情况：
皮肤没长什么东西，却莫名其妙地反复瘙痒，在夜晚格外严重，甚至能痒得睡不着觉；身上挠出一道道印子，用了很多护肤品、止痒药也没什么效果……
很多人以为，身上痒只是皮肤干燥或是过敏导致的。但像开头那样反复难治的瘙痒症状，则可能暗示你体内有更严重的问题，比如肝肾疾病、感染、肿瘤、糖尿病、甲状腺疾病等，千万不要掉以轻心。
截图来源：某社交平台
今天要讲的案例里的王女士，就是因为自身免疫性肝病引起了长达1年多的皮肤瘙痒。 更痛苦的是，这种慢性病引发的瘙痒非常顽固、容易反复发作，而且很难用常规的止痒方法治疗。
那么，有没有药物可以更好地治疗这种瘙痒症呢？
比如在美国获批的某款选择性κ类阿片受体激动剂，已于2021年在美国获批上市，用于治疗接受透析的慢性肾病成人患者的中重度瘙痒。 另 一款有类似机制的新型药物——盐酸纳呋拉啡口崩片，去年也已在中国获批上市， 用于患有难治性瘙痒症的血液透析患者。
好消息是，盐酸纳呋拉啡口崩片目前 正在中国开展扩大适应症的临床试验——针对患有难治性瘙痒症的慢性肝病患者，20个省（市、自治区）共30多家医院都在招募参与者。
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难治性
女子身上痒到睡不着，一查竟是肝出了问题
2022年有新闻报道，40岁的杭州白领王女士被皮肤痒困扰了一年多，时好时坏，后来有时晚上痒起来都睡不着觉，于是忍不住搔抓，手臂上留下一道道新旧不一的抓痕。除了皮肤发痒，她还经常感觉疲劳。
图片来源：123RF
很久没体检的王女士去医院一查，竟发现肝功能异常——碱性磷酸酶（ALP）明显增高、谷丙转氨酶（ALT）轻度增高。进一步检查后，她被确诊为原发性胆汁性胆管炎。
多种脏器病变会导致瘙痒，尤其是这种肝病
“瘙痒”，是一种痒得让人想要去搔抓的感觉。一般来说，持续时间超过6周的瘙痒就是慢性瘙痒。
依据起源、发病机制和皮损表现，瘙痒可以分为皮肤源性瘙痒、系统性瘙痒（由系统性疾病如肝肾疾病、感染或肿瘤等引起的瘙痒）、神经源性瘙痒、精神障碍性瘙痒、混合性瘙痒、其他类型瘙痒。
系统性疾病伴发的瘙痒有这些特点：
缺乏原发皮损，或继发痒疹或慢性单纯性苔藓；
可发生在疾病任何阶段，甚至成为早期诊断的唯一线索；
瘙痒往往非常顽固，常规处理难以奏效，积极治疗原发病可减轻瘙痒，但也可能无效。
今天要讲的，就是系统性瘙痒中肝病引起的瘙痒，主要病因是胆汁淤积性肝病，也就是各种原因使肝脏病变、导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病，包括：药物性肝病、酒精性肝病、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、代谢相关脂肪性肝病等所致的胆汁淤积，以及遗传和妊娠胆汁淤积性肝病。
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其中，原发性胆汁性胆管炎就是开头王女士所患的疾病，曾经叫做原发性胆汁性肝硬化，因为患者确诊时已经是肝硬化的阶段；但如今，越来越多人在疾病早期就能得到诊断，确诊时不一定到了肝硬化的程度。
据统计，在慢性肝病患者中，大概35%的初诊患者存在胆汁淤积，40%的患者有瘙痒症状。80%-100%的原发性胆汁性肝硬化患者会发生瘙痒，这是特别折磨人的症状之一，会让生活质量明显下降；5％-10％的患者存在顽固性瘙痒，可导致睡眠不足、抑郁甚至自杀倾向。
胆汁淤积性肝病是怎么回事，为什么会引起瘙痒？
胆囊长在我们的上腹部、肝脏下侧，像一只“小葫芦”，体积很小。
▲肝脏和胆囊、胆管的位置。图片来源：123RF
别看它小，却专门用来装肝脏产生的胆汁。我们吃饭的时候，胆汁就会从胆管流进十二指肠、进入肠道，用来消化食物里的脂肪。
如果肝内外出现了各种问题，造成胆汁在形成、分泌和排泄方面出现障碍，胆汁无法正常流入十二指肠、却流进了血液，就会进入胆汁淤积的病理状态。
胆汁淤积早期往往没有症状，只是血清ALP和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高； 然后会出现瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等症状，还可能伴有蜘蛛痣、肝掌； 病情恶 化后可出现高胆红素血症，严重的甚至可导致肝硬化、肝衰竭甚至死亡。
胆汁淤积导致瘙痒的发病机制目前还不清楚，大多数认为与血清自分泌运动因子活性增加和溶血磷脂酸形成有关，此外和胆汁酸盐、内源性阿片肽、5-羟色胺、感觉神经元的过度兴奋、雌激素和孕激素、肝肠瘙痒原改变、遗传因素等也有关。
有研究人员推测，引起瘙痒的物质是在胆汁中正常排泄的某些物质。 肝细胞衰竭时，瘙痒也会消失，但此时血清胆酸依然很高——这说明，引起瘙痒的物质可能是由肝细胞产生的。
胆汁淤积性肝病导致的瘙痒，怎么治疗？
目前用于治疗这种瘙痒的有多个药物，包括考来烯胺（也叫消胆胺）、抗组胺药、孕烷Ｘ受体激动剂、阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂等。 但2019年发表在《美国皮肤病学会杂志》（ Journal of the American Academy of Dermatology ）的一篇系统性评价指出，目前已有的止痒疗法对慢性肝病引起的瘙痒疗效并不确切。
比如传统常用的止痒药——抗组胺药，对于荨麻疹等组胺依赖性瘙痒疗效是确切的； 但胆汁淤积性瘙痒往往是多因素导致的，而且不会出现组胺依赖性瘙痒的水肿、红斑症状，所以传统的抗组胺药治疗效果并不理想。
再 比如一线治疗药物考来烯胺，主要通过结合胆汁盐来缓解症状，但目前还不确定胆汁酸是不是致痒原。
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近年来，科学家开始关注到一条新的止痒途径——κ类阿片受体激动剂，“路子”和传统的止痒疗法完全不同。
μ类阿片受体和κ类阿片受体是位于脊髓背角突触后细胞膜上的两种受体，前者可激活后促进瘙痒形成、而后者被激活则能抑制瘙痒，两者相互作用、共同调节瘙痒的发生。 在动物实验中观察到，μ类阿片受体激动剂会引起搔抓行为，而κ类阿片受体激动剂能直接抑制产生瘙痒的外周神经元的活性，能缓解由于多种原因造成的瘙痒。
2023年发表在《新英格兰医学杂志》（ NEJM ） 、由 美国西奈山伊坎医学院研究人员主导的一项研究，评估了口服某款 κ类阿片受体激动剂治疗感觉异常背痛引起的中重度瘙痒的疗效和安全性，发现这个药可以缓解瘙痒症状。
还有一款选择性κ类阿片受体激动剂——纳呋拉啡，治疗胆汁淤积性瘙痒、慢性荨麻疹、特应性皮炎和慢性肾病相关的顽固性瘙痒都有肯定的效果。
目前，盐酸纳呋拉啡口崩片已在日本和韩国上市，2023年7月也获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于改善血液透析患者的瘙痒症（仅限现有治疗疗效不理想的情况）。
之所以设计成口崩片的剂型（放进嘴里就能迅速“含化”），是考虑到有些患者吞咽困难或不能喝太多水，这样他们服用更方便、也更容易长期坚持用药（对于其他患者，也可用水送服）。
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此前，在其他国家进行的一项纳入318名患者的3期临床试验结果显示，盐酸纳呋拉啡口崩片可有效治疗慢性肝病患者的难治性瘙痒（抗组胺药不能很好控制的瘙痒）。到第12周时，和安慰剂组相比，每天使用纳呋拉啡2.5 μg和 5 μg 的治疗组患者，视觉模拟量表的瘙痒评分下降幅度明显更大。
而且大多数患者的不良反应很温和（包括尿频、嗜睡、失眠、便秘等），并没有观察到有临床意义的药物不良反应。2022年发表的后续研究发现，纳呋拉啡对瘙痒期短和纤维化进展较慢的慢性肝病患者效果更好。
好消息是，目前这个药在中国也已经进入3期临床试验阶段，现在已经开始报名了：
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针对患难治性瘙痒症的慢性肝病患者的临床试验
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目前北京、上海、广东、江苏、浙江及其他地区
共20多个省（市、自治区）
30多家知名医院都在招募受试者
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参考资料
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