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李焱教授：聚焦ONWARDS系列研究，探究依柯胰岛素降糖疗效。
胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，国内外糖尿病管理指南均建议，对于非胰岛素降糖药充分治疗后未达到个体化血糖控制目标的2型糖尿病（T2DM）患者应及时起始胰岛素治疗[1,2]。
医学界特邀中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授从胰岛素治疗的现状与挑战出发，聚焦胰岛素周制剂最新3期临床试验结果，共话未来T2DM胰岛素治疗的新模式。
研精覃思：临床需求推动基础胰岛素研发迈向周制剂时代
胰岛素作为T2DM治疗的基石性药物，其在血糖控制中发挥重要作用。而目前的基础胰岛素仍需要每日注射，对每日注射的担忧和治疗依从性差是导致很多T2DM患者血糖控制不佳的重要因素[3]。临床实践中，胰岛素治疗存在起始延迟，进而导致血糖控制不佳，并引起糖尿病并发症风险的增高[4]。一项全球调查研究显示，90%以上接受胰岛素治疗的患者表示，希望有一种良好控制血糖、但又无须每日注射的胰岛素治疗方法[5]。目前已有胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）从日制剂到周制剂的临床应用经验，并且GLP-1RA周制剂被证实较GLP-1RA日制剂可显著提高患者的依从性，改善血糖控制[6]。因此，每周注射一次的基础胰岛素预计也可能产生类似的效果。在迫切的临床需求下，胰岛素周制剂应运而生。
破局之策：全球3期临床研究验证胰岛素周制剂之疗效
依柯胰岛素作为全球首个胰岛素周制剂，其全球3a期临床试验（ONWARDS系列研究）已全部完成，包括5项T2DM的3a期临床试验（ONWARDS 1～5系列研究）和1项T1DM的3a期临床试验（ONWARDS 6研究），共纳入4000多例患者[7]，并已在包括中国在内的全球多个国家递交上市申请。
本文将重点介绍依柯胰岛素在T2DM患者中的疗效和安全性，其中ONWARDS 1、3、5纳入的是未使用过胰岛素的T2DM患者，ONWARDS 2和4纳入的是已使用胰岛素的T2DM患者（图1），研究全文已于2023年陆续发表在《柳叶刀》（Lancet）、《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）、《美国医学会杂志》（JAMA）等权威期刊[8-12]。
图1. 依柯胰岛素在T2DM患者中的3a期研究概览
在未使用过胰岛素的T2DM患者中的疗效和安全性（ONWARDS 1、3、5）
ONWARDS 1研究
ONWARDS 1研究是一项为期78周（52周主要阶段+26周延长阶段）、随机、开放标签、治疗达标、3a期临床试验，也是ONWARDS系列中研究周期最长的一项研究，纳入984例未使用过胰岛素治疗的成人T2DM患者，按1:1随机分组，分别接受每周一次依柯胰岛素或每日一次甘精胰岛素U100治疗，主要终点为糖化血红蛋白（HbA1c）自基线至第52周的降幅[8]。
研究结果显示，治疗52周后，依柯胰岛素组患者的HbA1c水平由基线8.50%降至6.93%，而甘精胰岛素组由基线8.44%降至7.12%，HbA1c降幅分别为-1.55%与-1.35%，估计治疗差异（ETD）为-0.19%（95% CI：-0.36%，-0.03%），确证依柯胰岛素相较于甘精胰岛素U100具有非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.02）（图2）。在安全性方面，依柯胰岛素组和甘精胰岛素U100组有临床意义的或严重低血糖发生率相似，分别为0.30事件/暴露患者年和0.16事件/暴露患者年，估计率比（ERR）为1.64（95% CI：0.98，2.75）。此外，两个治疗组患者体重变化无统计学差异（p=0.1187）。
图2. ONWARDS 1研究主要终点结果
ONWARDS 3研究
ONWARDS 3研究是一项为期26周、随机、双盲、治疗达标、3a期临床试验，纳入588例未使用过胰岛素治疗的成人T2DM患者，按1:1随机分组，分别接受每周一次依柯胰岛素或每日一次德谷胰岛素治疗，研究主要终点为HbA1c自基线至第26周的降幅[10]。
研究结果显示，治疗26周后，依柯胰岛素组患者的HbA1c水平由基线8.6%降至7.0%，而德谷胰岛素组由基线 8.5% 降至 7.2%，HbA1c降幅分别为 -1.6% 与 -1.4%（ETD：-0.2%，95% Cl：-0.3%，-0.1%），确证依柯胰岛素相较于德谷胰岛素具有非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.002）（图3）。在安全性方面，自基线至第31周，依柯胰岛素组和德谷胰岛素组有临床意义的或严重低血糖发生率相似，分别为0.31事件/暴露患者年和0.15事件/暴露患者年（ERR：1.82；95% CI：0.87，3.80）。此外，两个治疗组患者体重变化无统计学差异（p=0.166）。
图3. ONWARDS 3研究主要终点结果
ONWARDS 5研究
ONWARDS 5研究是一项为期52周、开放标签、包含真实世界元素的3a期临床试验，纳入1085例未使用过胰岛素治疗的成人T2DM患者，按1:1随机分组，分别接受每周一次依柯胰岛素联合剂量指导应用程序或每日一次基础胰岛素（德谷胰岛素、甘精胰岛素U100/U300）治疗，研究主要终点为HbA1c自基线至第52周的降幅[12]。
研究结果显示，治疗52周后，依柯胰岛素组HbA1c降幅为-1.68%，基础胰岛素日制剂组为-1.31%，ETD为-0.38%（CI：-0.66%，-0.09%），确证依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂具有非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.009）（图4）。在安全性方面，依柯胰岛素组和基础胰岛素日制剂组有临床意义的或严重低血糖发生率相似，分别为0.19事件/暴露患者年和0.14事件/暴露患者年（ERR：1.17；95% CI：0.73，1.86）。此外，两个治疗组患者体重变化无统计学差异（p=0.17）。
图4. ONWARDS 5研究主要终点结果
在已使用胰岛素的T2DM患者中的疗效和安全性（ONWARDS 2、4）
ONWARDS 2研究
ONWARDS 2研究是一项为期26周、随机、开放标签、治疗达标、3a期临床试验，纳入526例既往使用基础胰岛素（联合或不联合非胰岛素降糖药物）治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者，按1:1随机分组，分别接受每周一次依柯胰岛素或每日一次德谷胰岛素治疗，研究主要终点为HbA1c自基线至第26周的降幅[9]。
研究结果显示，治疗26周后，依柯胰岛素组和德谷胰岛素组的HbA1c的降幅分别为-0.93%和-0.71%（ETD：−0.22%，95% CI：-0.37%，-0.08%），确证依柯胰岛素相较于德谷胰岛素具有非劣效性（p＜0.0001）和优效性（p=0.0028）（图5）。在安全性方面，两个治疗组有临床意义的或严重低血糖发生率相似（ERR：1.93；95% CI：0.93，4.02），均小于1事件/暴露患者年。
图5. ONWARDS 2研究主要终点结果
ONWARDS 4研究
ONWARDS 4研究是一项为期26周、随机、开放标签、治疗达标、3a期临床试验。
纳入582例既往接受基础-餐时胰岛素（联合或不联合非胰岛素降糖药物）治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者，按1:1随机分组，分别接受每周一次依柯胰岛素或每日一次甘精胰岛素U100治疗，两组均联合每日2-4次门冬胰岛素治疗。研究主要终点为HbA1c自基线至第26周的降幅[11]。
结果显示，治疗26周后，依柯胰岛素联合门冬胰岛素组与甘精胰岛素U100联合门冬胰岛素组在HbA1c降幅上分别为-1.16%与-1.18%，表明依柯胰岛素与甘精胰岛素U100相比具有非劣效性（ETD：0.02%，95% CI：-0.11，0.15，p<0.0001）（图6）。在安全性方面，两个治疗组有临床意义的或严重低血糖发生率相似（ERR：0.99；95% CI：0.73，1.33）。此外，两个治疗组患者体重变化无统计学差异（p=0.24）。
图6. ONWARDS 4研究主要终点结果
总结
依柯胰岛素作为全球首个胰岛素周制剂，将基础胰岛素每周注射次数从7次减少至1次，3期临床试验ONWARDS系列研究证实，在未使用过胰岛素的T2DM患者中，依柯胰岛素组HbA1c降幅相较于基础胰岛素日制剂组更优，且低血糖发生率低，均小于1事件/暴露患者年；在已使用胰岛素的T2DM患者中，依柯胰岛素组HbA1c降幅相较于基础胰岛素日制剂组更优或相似，且低血糖发生率与基础胰岛素日制剂组相似。期待其早日应用于临床，或将促进胰岛素治疗转型，开启T2DM胰岛素治疗新模式。
参考文献
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[3]RUSELL-JONES D,et al.Diabetes Obes Metab.2018;20(3):488-496.
[4]Hauber AB, et al. Diabetes Care. 2005;28(9):2243-5.
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[10]Lingvay I, et al. JAMA. 2023;330(3):228-237.
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[12]Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023;176(11):1476-1485.
专家简介
李焱 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科副主任
中华医学会糖尿病学分会委员(肥胖学组副组长)
中国医师协会内分泌代谢分会1-4届常委
中国老年医学学会内分泌代谢分会常委
中国研究型医院协会糖尿病分会副主任委员
广东省医学会糖尿病分会副主任委员
广东药学会内分泌代谢用药专家委员会名誉主任委员
广东省医师协会内分泌代谢分会常委
国家药监局临床药物试验及指导意见评审专家
《中华内分泌代谢杂志》《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》《中国实用内科杂志》《中华医学前沿杂志》《国际内分泌代谢杂志》《药品评价》《国际糖尿病》编委
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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