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从分级治疗、特点分析到前景展望、注意事项，减重药物知识之荟萃，尽在下文！
整理：charm
肥胖症是长期能量摄入超过消耗，导致体内脂肪过度积聚的代谢失衡性疾病。随着生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖正在成为全球范围内最重要的公共卫生健康问题之一。控制过多的身体脂肪是我们这个时代最大的医疗挑战之一。
肥胖会影响人的身心健康，大多数肥胖者并不能充分认识到其对人体的危害，能够长期坚持控制热量摄入的人更少，如果仅靠生活方式干预，难以达到预期效果，通常需要其他手段辅助治疗。手术减重短期效果显著，但存在禁忌证和并发症，且有些术式存在一定风险，因此有必要制定和实施有效的药物治疗策略，了解目前减肥药的种类及使用现状显得尤为重要。
在今年的北大医院内分泌代谢疾病规范化诊疗论坛上，北京大学第一医院陆迪菲教授带来了题为“肥胖的药物治疗进展”的主题分享。本文撷取精彩内容，以飨读者。
遵循金字塔原则，肥胖分级治疗，合理用药
关于减重分级治疗，陆迪菲教授表示，在多学科减重门诊治疗过程中，我们并不主张一开始就给患者用药。通常情况下，对于身体质量指数（BMI）位于24~28kg/m2之间的超重患者，我们会优先采用饮食和运动干预的方式进行治疗。在这种治疗方法的基础上，如果患者的BMI数值较高，且经过3至6个月的饮食和运动干预后，体重减轻的速度仍然非常缓慢时，我们会考虑使用药物治疗。
对于稍大体重基数患者而言，每周体重减轻0.5kg，这样的减重效果可能并不理想。这时，使用合适的药物来帮助减肥亟需提上日程。如果BMI高达35kg/m2或以上，我们可以考虑采用减重手术。
自1990年起，减重药物进入陆续研发状态中。最初，安非他明和甲状腺激素曾被用于减肥，但因甲亢的毒副作用等被迫停用。在此期间，还有很多药物曾用于减重如麻黄碱、阿米雷司等，它们曾被尝试用于短期或长期减肥，但因出现脑出血、肺动脉高压死亡及心律失常等问题而停用。部分药物因增加自杀意念而被停止使用，例如利莫那班。
氯卡色林、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽以及在2018年获批的司美格鲁肽2.4mg每周一次剂型，也具有减重效果。
减重药物分类明晰，其中内涵乾坤
通常，我们将减肥药物分为三类，其中大多数药物的作用是抑制食欲，例如芬特明、氯卡色林（可能会导致心血管方面问题，从而影响它们在市场上的应用）。另外，从减肥的角度来看，安非他酮、利拉鲁肽和司美格鲁肽被认为是中枢神经系统的食欲抑制剂；目前几乎没有增加能量消耗的药物（均未获批）；此外，抑制吸收药物是独一无二的（奥利司他），是一种肠道脂肪酶抑制剂。
关于各类减肥药物的减重效果，有Meta分析汇总结果显示，芬特明/托比酯效果最强，体重较基线降低能够达到7.97%。在应用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）药物进行治疗时，患者平均体重较基线可减轻5.76%。其中，2.4mg司美格鲁肽可令体重较基线减轻11.4%（未排除安慰剂效应）。然而，利拉鲁肽和艾塞那肽分别只能减轻4.68%和3.72%。
接下来，陆迪菲教授分析了药物的不同特点：
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①奥利司他——肠道脂肪酶抑制剂：
中国国家食品药品监督管理局（NMPA）获批的唯一减重适应证；青少年可用；建议短期、不可避免的高油脂饮食期间应用；平均减重3kg；OTC，药店有售；不良反应：脂肪泻。
真实世界研究（The XENSOR Study）奥利司他组（n=400）减重3.3kg，27.4%减重超过5%；利拉鲁肽组（n=100，最大剂量3.0mg每日一次）减重7.7kg，64.7%减重超过5%。
②二甲双胍——有减重作用的降糖药（2型糖尿病的一线用药）：
改善胰岛素抵抗，推荐用于高胰岛素血症患者；合并多囊卵巢综合征的肥胖女性；单用不造成低血糖，用于估算的肾小球滤过率（eGFR）>30ml/min/1.73m2者。
二甲双胍减轻体重的随机对照研究（RCT）证据：DPP研究，1073例糖尿病前期患者应用二甲双胍850mg每日两次，1082例安慰剂对照依从性好者体重平均减轻3kg（2.06%），腰围减少2.13cm。
③钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）——达格列净，恩格列净，卡格列净，恒格列净：
仅用于2型糖尿病患者；平均减重3kg；机制：促进血糖从尿中排出单用不造成低血糖；心脏、肾脏保护作用；不良反应：泌尿系、生殖道感染。
SGLT-2i的RCT证据：日本2型糖尿病肥胖患者应用luseofglifozin 1年平均体重减轻1.97kg；内脏脂肪、皮下脂肪面积均下降，但无显著差异。
④GLP-1RA——司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利司钠肽、洛塞那肽：
美国食品和药物管理局（FDA）批准可用于肥胖患者：利拉鲁肽3mg每日一次，司美格鲁肽2.4mg每周一次；我国仅用于2型糖尿病患者（利拉鲁肽0.6-1.8mg每日一次，司美格鲁肽0.25-1mg每周一次）；减重3-7kg以上；机制：中枢性抑制食欲+延缓胃排空，单用不造成低血糖。
未来已来——新型减重药物未来可期
正如上文综述结果所显示的，GLP-1RA司美格鲁肽2.4mg减重效果可人，其三期临床试验数据也证实了该观点。STEP 6研究主要针对来自特定地区的T2DM或糖化血红蛋白（HbA1c）>6.5%的受试者，该研究以东亚人为观察对象，结果显示，高达86.4%的患者体重减轻5%以上，69.1%患者体重减轻10%以上，而那些体重减轻超过20%的患者更是达到了32%的比例。此外，司美格鲁肽可使受试者腰围显著下降，腹部内脏脂肪面积亦明显下降。
陆迪菲教授表示，司美格鲁肽2.4mg剂型可能马上进入我国，口服司美格鲁肽的剂型也备受医患双方关注。
口服司美格鲁肽可以说是多肽类药物的里程碑式尝试。PIONEER 1研究显示，治疗26周后，与安慰剂对比，口服司美格鲁肽14mg每日一次可减轻体重2.6kg。口服司美格鲁肽还进行了另一项关于剂量的更新研究，分别设定了25mg、50mg和14mg每日一次的降糖剂量，在这些剂量中进行比较。结果显示，当口服司美格鲁肽剂量达到50mg每日一次时，其减重效果可以达到8-9kg，提示其具有较强的减重疗效。
除了通过中枢神经系统抑制食欲，关于GLP-1RA减重机制的探索从未止步。一项针对口服司美格鲁肽进行的RCT研究结果发现，口服司美格鲁肽治疗后可减少零食和摄食行为、减少高脂、高糖食物偏好，同时保护肌肉量。
除了GLP-1RA类药物外，也有很多新型减重药物值得关注。
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①GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂
Tirzepatide替尔泊肽，已在美国FDA获批用于治疗成人肥胖或超重，也获批用于治疗2型糖尿病；剂量滴定：2.5mg-5.0mg-7.5mg-10.0mg-12.5mg-15.0mg；SURMOUNT-1研究：非糖尿病超重/肥胖人群，大剂量（15mg）组72周减重24kg。
②GLP-1/胰高糖素受体（GCGR）双激动剂
Survodutid，减重2期临床于《柳叶刀》发表，剂量滴定：20.6mg-2.4mg-3.6mg-4.8mg，46周减重6.2%/12.5%/13.2%/14.9%。
Mazdutide，减重2期临床于Nature communications发表，两步滴定至最大剂量6mg/9mg，24周减重11.4%（6mg）。
GCGR能够增加肝脏中的能量消耗，促进脂肪酸氧化、糖原分解和糖异生，以及脂肪的分解。
探索不断，减重药物之二三事
本次论坛上，陆迪菲教授还针对儿童青少年用药以及停药反弹等问题进行了讲解。
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①儿童青少年是否可以应用减重药物
奥利司他：美国获批用于12岁以上；
二甲双胍：美国获批用于合并2型糖尿病+10岁以上；
利拉鲁肽、司美格鲁肽：美国获批用于12岁以上；
大多数中枢神经系统食欲抑制剂：美国获批用于16岁以上；
减重手术：美国获批用于12岁以上+BMI>35kg/m2或大于120%的95百分位BMI+存在代谢合并症。
所有的治疗方式都需要基于生活方式的调整，只有在积极尝试后才可能考虑使用药物治疗，特别是对于儿童和青少年。
②停药反弹（以GLP-1RA为例）
STEP1延长研究显示，应用司美格鲁肽2.4mg每周一次治疗68周后，司美格鲁肽组减重程度达到17.3%，生活方式干预组减重2.0%；停药1年后，司美格鲁肽组体重复胖11.6%，最终净减重5.6%；生活方式干预组复胖1.9%，净减重0.1%。
该试验提示我们，GLP-1RA在减重中作为一种中枢食欲抑制剂，并非一劳永逸之减重药物。
关于怎么长期维持减重效果？此类药是不是能长期应用？怎么去解决减重维持的问题？这些均是我们未来临床研究需要去考虑的内容，陆迪菲教授总结道。
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专家简介
陆迪菲教授
北京大学第一医院内分泌科 副主任医师
2015年毕业北京大学医学部临床医学八年制博士学位
主要方向为肥胖、糖尿病
第一作者发表SCI文章15篇，核心期刊文章8篇
参与《北京市代谢手术治疗成人2型糖尿病临床诊疗规范》《糖尿病高危人群筛查及干预临床专家共识》的撰写
获得2015年中华医学会糖尿病学分会青年医师英文大赛一等奖
北京围手术期医学研究会内分泌外科分会 秘书
北京医师协会减重与代谢专科医师分会 理事
中国营养保健食品协会体重管理专业委员会 委员
参考文献：
[1]蒋亮,汤旭磊,关聪会,等.肥胖的药物治疗进展[J].中国临床药理学杂志,2021,37(14):1923-1927.
责任编辑：冯梓莹
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