*仅供医学专业人士阅读参考
临床智慧应用GLP-1RA，实现患者综合治疗需求。
案例资料
患者，男，47岁。
主诉：血糖升高2年，口渴多饮1月余。
现病史：2年前因突发右侧肢体乏力，诊断为“脑梗塞”，住院查空腹血糖（FPG）7.79mmol/L，餐后血糖（PPG）11.9mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）7.5%，诊断为“2型糖尿病”，予二甲双胍0.85g每日2次（bid）口服（po），患者平时未监测血糖。1月前患者出现口干多饮症状，饮水量约2500ml，2天前至我科门诊检查，FPG 12.18mmol/L，PPG 18.17mmol/L，HbA1c 10.8%。
既往史：高血压3年，服用苯磺酸氨氯地平、氯沙坦钾治疗。脑梗塞病史，服用阿司匹林、阿托伐他汀钙治疗。
家族史：母亲有糖尿病病史。
体格检查：
实验室及辅助检查：
注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天门冬氨酸转氨酶；BUN：血清尿素氮；Cr：肌酐；UA：尿酸；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；ACR：尿微量白蛋白肌酐比值
诊断：
1.2型糖尿病
2.肥胖
3.高血压3级（极高危）
4.高脂血症
5.脂肪肝
6.高尿酸血症
7.脑梗塞
治疗方案及随访：
降糖治疗：司美格鲁肽0.5mg 1次/周（qw），二甲双胍0.85g bid，达格列净10mg 1次/日（qd）
降压治疗：苯磺酸氨氯地平5mg qd，氯沙坦钾50mg qd
降脂稳斑：阿托伐他汀钙20mg 1次/晚（qn）
保肝降酶：易善复2粒3次/日（tid）
降尿酸：苯溴马隆50mg qd，碳酸氢钠1.0g bid
患者3个月后返院随访复查：
医生分享
本案例为2型糖尿病（T2DM）中年男性患者，病程短，既往使用二甲双胍降糖治疗，近来血糖控制不佳，FPG 12.18mmol/L，PPG 18.17mmol/L，HbA1c 10.8%，提示需调整治疗方案，改善血糖控制。
进一步分析该案例，除上述高血糖特征外，该患者合并肥胖、血脂异常、脂肪肝、脑血管疾病等，提示存在胰岛素抵抗。患者的治疗需求包括降糖、减重、改善胰岛素抵抗、改善微量白蛋白尿、降血脂、降尿酸。因此，需为患者制定综合治疗方案，包括降糖、降压、降脂、保肝、降尿酸等多方面药物治疗。
随着科技发展，近年来临床上的新型降糖药物层出不穷，如何为患者制定个体化的治疗方案成为我们关注的重点。本案例患者最重要的特征是胰岛素抵抗以及综合治疗的需求，此时胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物走入我们的视野，循证医学证据显示其可显著改善胰岛素抵抗指标[1-3]，并展现出良好的降糖疗效以及肾脏获益、心血管代谢获益，包括降低收缩压、改善血脂谱、减轻体质量等[4,5]。因此GLP-1RA可以满足本例患者的综合治疗需求。
综上考虑，在二甲双胍基础上，为患者启动司美格鲁肽0.5mg qw ih治疗。此外，考虑患者具有微量白蛋白尿改善需求，为其加用国内外指南推荐具有明确肾脏获益的降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）达格列净10mg qd治疗。
通过3个月后随访记录可以看到，患者血糖得到有效控制，FPG、PPG均降至正常范围。此外血压、血脂、尿酸、体质量等代谢指标以及尿微量白蛋白指标得到明显改善，患者对本案例综合治疗方案感到满意。
点评专家采访
医学界：本案例患者的重要特征之一是胰岛素抵抗，能否向大家具体阐释一下胰岛素抵抗及GLP-1RA在这方面的用药思路呢？
唐伟教授
胰岛素抵抗是指胰岛素介导的组织（尤其是肌肉、脂肪组织和肝脏）的葡萄糖代谢控制缺陷，是包括T2DM和心血管疾病在内的一系列人类疾病的最早表现之一 [6] 。当发生胰岛素抵抗时，外周组织对胰岛素作用不敏感，引起血糖升高 [6] 。此外，研究表明，胰岛素抵抗是心血管疾病的重要、独立预测因子 [7] ，改善胰岛素抵抗可降低心梗风险 [8] 。
基于此，GLP-1RA则是显著改善胰岛素抵抗的科学控糖手段。GLP-1RA属于肠促胰素类药物，通过激活广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等器官的胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用[9]，并可增加饱腹感、减少摄食、降低体质量[10]。GLP-1RA在胰岛素抵抗发生的多个环节均能发挥作用[11]（图1），LEAD 3、SUSTAIN 2、SUSTAIN 3研究显示，利拉鲁肽和司美格鲁肽可显著改善胰岛素抵抗指标HOMA-IR[1-3]。
图1 在胰岛素抵抗发生的多个环节GLP-1RA均发挥作用[12-17]
从这一方面来看，本案例使用司美格鲁肽可针对患者胰岛素抵抗这一特征“对症下药”，最终也取得了良好的降糖效果。
医学界：在本案例中司美格鲁肽的应用具有哪些临床优势？是否有循证支持呢？
杨文艺教授
本病例另一重要特征是该患者除了有血糖升高外、还有其他多重心血管高危因素，是个典型的代谢综合征患者； 确实，T2DM患者的心、脑血管和肾脏风险远不仅仅是血糖驱动的。 也就是说管理该患者血糖的同时还需要对其他危险因素进行综合管理。 目前系列研究证实新型降糖药物司美格鲁肽不仅能降糖，还能控制体重、降低血压和调控血脂，具有心、脑血管和肾脏结局等方面多重临床获益。
在血糖控制方面，司美格鲁肽SUSTAIN China[18]结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c水平达1.8%，HbA1c的达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。为什么降糖作用显著却几乎不增加低血糖的风险？研究发现，司美格鲁肽能显著改善T2DM患者的胰岛功能，无论患者治疗前HbA1c水平高低，只要患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，司美格鲁肽治疗可按需降低HbA1c，使其降至7%以内[19]。
在心血管结局获益方面，SUSTAIN 6研究结果显示，司美格鲁肽显著降低主要心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性脑梗）风险达26%，司美格鲁肽组相比于安慰剂组非致死性卒中风险显著降低达39%[20]。此外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管危险因素，使收缩压降低高达7.3mmHg，同时降低TC、LDL-c和TG，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c），有效减小腰围达6.0cm[2-3,18,21-23]。
在肾脏保护方面，对SUSTAIN 1~7研究进行事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）[24]。此外，SUSTAIN 6研究[4]通过对次要肾脏终点事件进行分析发现，司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%。
因此，司美格鲁肽非常适用于此例患者的综合管理，也确实获得非常好的治疗效果。这也为临床中需要综合管理多重危险因素的T2DM人群提供了参考。
医学界：目前GLP-1RA在国内外指南中处于什么样的地位呢？
张真稳教授
近年来，GLP-1RA在国内外权威指南中的地位一路提升。 回顾各大指南，GLP-1RA降糖地位从三线治疗跨越到一线治疗，只花了10余年的时间。
2010年，GLP-1RA首次被纳入美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）指南中作为T2DM治疗药物[25]。随着循证医学证据的积累，2020年中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的T2DM患者、合并慢性肾病（CKD）或心力衰竭的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的降糖药物GLP-1RA或SGLT2i；对于合并CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT2i可考虑选用GLP-1RA[26]。在2023年ADA指南中，对于合并ASCVD或ASCVD高危因素的T2DM患者，GLP-1RA已经跃居一线地位[27]。
目前GLP-1RA在临床上受到广泛应用。在此建议医疗工作者结合指南共识、用药说明书、研究文献等，选择适合的T2DM患者应用GLP-1RA，进一步积累治疗经验，为患者带来治疗获益。
参考文献
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专家简介
唐伟 教授
江苏省省级机关医院大内科、内分泌科及糖尿病中心主任
主任医师、教授、医学博士、博士生导师
中华医学会糖尿病分会胰岛细胞学组委员
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会委员
中国中西医结合学会糖尿病肾病专委会副主任委员
江苏省医学会糖尿病学分会副主任委员/基层学组组长
江苏省基层卫生协会内分泌专委会主任委员
江苏省预防医学会糖尿病预防与控制专委会主任委员
江苏省老年医学学会常务理事
南京糖尿病并发症研究会老年分会主任委员/副理事长
实用老年医学杂志编委，中华糖尿病杂志审稿专家
杨文艺 教授
上海交通大学研究员
上海交通大学、南京医科大学和上海理工大学博士生导师
上海市第一人民医院心血管临床医学中心副主任，冠心病与结构性心脏病科主任
上海市第一人民医院副主任医师
比利时鲁汶大学博士；入选上海浦江人才计划
国家卫生健康委冠心病介入诊疗技术培训导
欧洲心脏病学会fellow（FESC）
全国医药技术市场协会心衰防治专业委员会和中国医药信息学理事会心力衰竭学术委员会副主任委员
上海市心脏瓣膜病介入中心联盟常委
张真稳 教授
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
江苏省苏北人民医院内分泌科主任
扬州市内分泌专业委员会主任委员
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
中华医学会江苏省内分泌学会常委
江苏省中西医结合学会内分泌专业委员会常委
江苏省省级临床重点专科学术带头人
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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