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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

RNA外切体(RNA exosome)靶向广泛的RNA底物,负责调控核糖体RNA(rRNA)、信使RNA(mRNA)和非编码RNA(ncRNA) 的稳态, 其 通常在细胞 衰 老 中下调。 RNA外切体 关键成分 的突变 与人类 的严重神 经障碍和 早衰症相 关。 然而 ,在病理条件下受损的RNA分解代 谢的分子后果仍不清楚。

2024年4月16日,清华大学医学院沈晓骅团队在Cell Stem Cell期刊发表了题为: Nuclear RNA homeostasis promotes systems-level coordination of cell fate and senescence 的研究论文。

该研究表明, 细胞核RNA稳态促进细胞命运和衰老的系统性协调,RNA外切体的耗竭导致的核RNA的破坏,会导致系统性功能下降,改变细胞状态并促进衰老。

细胞核作为一个中央指挥中心,通过转录来容纳和解码基因组。 这使得RNA可用于细胞质蛋 白质合成和定义不同细胞状态的生命过程的协调。 大约一半的细胞核体积被染色质所占据,而剩余的空间含有压缩的核糖核蛋白(RNP)颗粒 。转录发生在核仁和染色质周围界面,产生穿过染色质和染色质之间间隙的RNA 。 在核仁中,RNA聚合酶I(Pol I)指导核糖体RNA(rRNA)的转录,导致小(40S)和大(60S) rRNA-蛋白颗 粒的产生 。然后这些丰富的核糖体亚基被输出到细胞质并组装成功能性核糖体(80S)用于蛋白质翻译 。

在染色质周围,RNA聚合酶Pol II负责产生信使RNA(mRNA)和广泛的非编码RNA (ncRNA)转录物。 mRNA仅占基因组的1%,其高表达和高效剪接,并从细胞核输出到细胞质,进而翻译成蛋白质 。相比之下,ncRNA来源于绝大多数基因组,表现出低表达、最小剪接、快速衰变和细胞核滞留等特征, 这 些多样性的ncRNA包括长链非编码RNA(lncRNA) 。

mRNA的生物发生与转录相一致。当新生RNA从染色质模板上的易位RNA聚合酶中产生时,它与蛋白质结合,形成细胞核内不均一性RNP (hnRNP) 颗粒。其中一些与mRNA相关的hnRNP颗粒经历额外的RNA加工、重塑和蛋白质沉积,最终形成成熟的信使RNP (mRNP),并输出到细胞质 。相反,与ncRNA相关的hnRNP(ncRNP)则留在细胞核中,ncRNA成分在细胞核中 降解。监测系统确保mRNA用于蛋白质合成的准确性,具有加工缺陷的前体mRNA在细胞核内衰减,接受了ncRNA命运 。

协调RNA的产生、加工、降解和核输出确保了不同种类RNA(rRNA、mRNA和ncRNA)之间的平衡,并维持细胞核内RNA稳态。 核ncRNP,连同输出的mRNP和核糖体亚基,被定位形成一个贯穿核质、紧密包裹和穿透染色质的动态网络 。 这种核RNP网状结构提供了支持动态相互作用和酶促反应的结构框架,可能影响染色质组织和必要的核过程,例如转录、RNA加工和核转运 。 然而,R NP网中核RNA稳态的功能含义及其对细胞核和细胞功能的影响尚不清楚 。

RNA外切体复合体(RNA exosome complex) 通过去除外部和内部转录间隔区(ETS和ITS)来处理前体rRNA,并降解错误的rRNA和前体mRNA、内含子RNA和不同类型的ncRNA。 这种外切体活性有助于核ncRNA的快速更新,并作为rRNA和mRNA生物发生的质量控制机制,确保功能性RNA分子的保真度 。RNA外切体的活性和特异性依赖于它与衔接蛋白复合体(例如TRAMP、NEXT、PAXT)的结合,这些复合体分别靶向特定的RNA底物(例如前体rRNA,核ncRNA和异常mRNA)。 保守的RNA解旋酶MTR4作为RNA外 切 体的衔接物,通过解旋底物RNA和促进寡腺苷酸化促进靶向降解 。

外切体关键成分(包括EXOSC2、EXOSC3和EXOSC8)的突变与人类的严重神经障碍和早衰症相关。 然而,在病理条件下受损的RNA分解代谢的分子后果仍不清楚。

与分化的细胞相比,多能胚胎干细胞(ESC)表现出独特的特征,包括Pol I和Pol II转录活性高,增强的核糖体生物发生和翻译水平,全局松散的染色质结,以及明显增大的核仁。

为了探索核内RNA稳态和细胞过程之间的相互作用,研究团队在小鼠多能胚胎干细胞(ESC)中建立了一个可控的蛋白降解系统,靶向一个重要的外切体成分EXOSC2,以干扰RNA的分解代谢。

该研究的发现强调了RNA分解代谢在维持原始核RNA环境中维持核RNA和蛋白质之间微妙平衡的关键重要性 。这种稳态对于协调关键过程(例如转录、核糖体生物发生、翻译和基因组组织)至关重要,从而优化细胞功能。 这种协调的中断可深刻影响细胞 核和细胞功能,导致全身性衰退,损害多能细胞的特性,并加速衰老的提前发生。

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具体来说 , 该研究观察到胚胎干细胞中RNA外切体的耗竭显著影响转录组和蛋白组,导致多能性丧失和早衰的发生 。从机制上讲,外切体的耗竭触发急性核RNA聚集,破坏核RNA-蛋白质平衡 。这种干扰限制了核蛋白的可用性,阻碍了聚合酶的起始和参与, 减少了基因转录。同时,它迅速破坏核仁转录、核糖体过程和核输出,导致翻译关闭 。长期的外切体耗竭还诱导了类似衰老细胞的核结构变化 。

这些效应表明,核RNA的动态周转协调了基本过程之间的串扰,以优化细胞功能。核RNA稳态的破坏会导致系统性功能下降,改变细胞状态并促进衰老。

论文链接

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00096-1

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