据世界卫生组织估计，戊型肝炎病毒基因一型（HEV-1）每年约造成2000万人感染，330万人发病。在多种可感染人类的HEV 基因型中，HEV-1感染后疾病负担更大，且感染后症状更为严重，孕妇感染HEV-1后病死率高达20%。目前，领域内认为HEV-1只在人际间传播致病。由于HEV-1的严格宿主界限，现有研究显示，实验条件下除非人灵长类动物以外的其它动物均对HEV-1不易感。因此，我们对HEV-1这一重要基因型的致病机制及病毒学特征仍缺乏足够的认知。
近日，北京大学基础医学院鲁凤民/王麟协作团队在Gastroenterology上发表题为“An Immunocompetent Mongolian Gerbil Model for Hepatitis E Virus Genotype 1 Infection”的研究论文。该研究通过详细的实验证明了长爪沙鼠——这一小型啮齿类动物对HEV-1易感，更新了领域内对HEV-1宿主范围的认知，建立了可用于研究HEV-1感染的免疫健全的小动物模型。
研究者通过将HEV-1在老年雄性沙鼠中连续传代，获得了一株可高效感染沙鼠的HEV-1毒株并建立了HEV-1感染成年沙鼠模型。HEV-1感染沙鼠后可出现粪便排毒、病毒血症、血清抗体阳转、血清ALT水平升高、肝脏组织病理学损伤等与临床急性戊型肝炎患者相似的临床表现及病毒学动态变化。
随后，研究者将沙鼠模型用于疫苗及抗病毒药物评估，发现接种疫苗后可保护沙鼠免受HEV-1感染，广谱抗病毒药物利巴韦林治疗可显著降低沙鼠粪便排毒水平，缩短排毒时间。处于妊娠晚期的沙鼠感染HEV-1后，可出现与临床孕妇感染HEV-1后相似的高病死率、死胎和母婴传播等不良妊娠结局。为进一步标准化此感染模型，研究者还建立了感染性cDNA克隆，不仅利于病毒的保存、扩增和分子水平的改造，还为下一步研究HEV-1在沙鼠中的适应性机制提供了重要工具。
文章图片摘要
综上，该研究明确了长爪沙鼠对于HEV-1的易感性，更新了现阶段研究领域对于HEV-1宿主范围的认知；明确了长爪沙鼠感染HEV-1后的病毒学和临床疾病动态指标并通过反向遗传学系统构建了沙鼠适应性HEV-1毒株，标准化HEV-1感染长爪沙鼠模型。以上研究也为理解HEV-1宿主界限以及跨种传播机制提供了重要工作基础。
该研究的第一完成单位是北京大学基础医学院。北京大学基础医学院病原生物学系、北京大学感染病研究中心王麟为本文通讯作者。北京大学基础医学院八年制博士研究生刘天旭是本文第一作者。该研究还得到了学系鲁凤民教授、陈香梅副教授、魏国超研究员的重要帮助，以及中国农业科学院哈尔滨兽医研究所的尹鑫研究员、夏长友研究员和张贺博士在动物实验上的重要帮助。
全文链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.03.038
专家点评
夏宁邵教授（中国工程院院士，厦门大学）
戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）是急性病毒性肝炎的重要诱因，全球每年新发感染2000万例，死亡44000例。孕妇特别是妊娠晚期孕妇感染HEV的病死率高达15-25%，且死胎率、早产率高。老年人感染HEV导致重型肝炎比率达14%。急性戊肝至今缺乏特效治疗药物，临床上主要以对症支持疗法缓解肝脏损伤及其并发症。造成该情况的重要因素之一是缺乏能够支持HEV，特别是支持容易诱发较重肝炎的HEV基因一型（HEV-1）病毒，稳定传代、复制并较好的模拟人感染及致病过程的免疫健全的小动物模型。目前HEV-1基因型的研究主要依赖非人灵长类模型。
近日北京大学基础医学院病原生物学系、北京大学感染病研究中心王麟课题组，通过持续传代筛选获得HEV-1适应性毒株，首次建立了能够稳定支持HEV-1连续性传代的沙鼠感染及复制模型，并证实该模型表现出与急性戊肝患者相似的病毒学动态特征及临床表现。妊娠晚期沙鼠感染该毒株更是稳定的展示出临床上孕妇感染HEV-1后引发的高病死率、不良妊娠结局以及母婴传播等典型临床特征及垂直传播过程。利用该模型，研究团队也尝试对现有疫苗及治疗方案进行重现与评估，其结果均能与临床数据很好的吻合。同时研究者还对该适应性毒株的感染模式建立了毒株遗传演化信息、反向遗传学系统及宿主应答转录组谱系信息，为该模型的进一步改造和标准化提供了基础。
该研究为有效解决HEV研究中长期缺乏稳定的小动物模型这一限制性问题提供了很好的研究方案及参考，为未来HEV致病机理研究及特效药物研发提供了潜在的便捷、有效的动物模型，对基础及应用研究都具有重要价值。
本期转自：bioArtMED
本期编辑：horizon