TikTok是中国社媒企业字节跳动旗下抖音的国际版，在当前由美国政客推动的美中全面经济脱钩的大气候之下，遭到打压。最近美国会众院先是以50比0的一致投票，让强制TikTok和中国母公司脱钩的立法草案通过委员会，后来在众院的全体表决中又以85%的绝对赞成率通过，现在送到参议院扯皮了。
TikTok是继中兴，华为，大疆（无人机），海康威视（监控设备）等被美国制裁的中资企业之后又一个靶子，同时中美经济战的领域也从通讯设备，5G，高端芯片，电车，新能源等（好像还有大吊车，记不清了），进一步拓展到了社交媒体领域。现在人们普遍关心的问题是，下一个倒霉蛋是谁？
对此CNBC采访了驻新加坡的亚太美国商会主席Steve Okun，他认为，大刀即将向生药领域的脑袋砍去【1】。
美国对中国制造的戒心和恐惧主要来自于其对市场的碾轧力。拿社交媒体和购物软件来说，去年美国手机应用下载的前五名里就有三个中国厂商，分别是TikTok, 拼多多（Temu）和希音（Shein）。
汽车行业也不得了，我们在以前的中写过。中国现在的小轿车出口已经超过了美国和南韩，仅次于日本而居世界第二。到了2030年，据说这个数字会达到八百万，是当前日本出口的两倍。电车呢？2022年美国国内的电车销售量达到新高：八十万辆，而这个数字在中国是五百万。业内人士估计，到了2026年全世界的新电车会有一半是Made in China。小米最近还推出了三万美元的全新电车。
高端芯片呢？这是高科技领域里中国为数不多的还处于受制于人的一个领域，所以几年前华为在芯片供应上被特朗普政府卡脖子之后，就基本退出了世界高端手机销售排行榜了。但是在7纳米以上的中端芯片呢，美国的专家已经在担忧中国芯片会“淹没”世界供应链了。同时，不积跬步，无以至千里，中端产品的体量和供应链优势一旦建立，还怕没有高端产品吗？
这几年中，中美之间的掰腕子在生物制药领域中提及的比较少，这主要是在历史上中国在原研药这个领域里，落后实在是太多了，两者完全不是在一个重量级上。这个差距除了体现在整体综合的硬科技实力之外，还有临床试验的设计，管理，质检，以及整体医疗体系运作规则等等这样的软性因素。
只是，三十年河东三十年河西，而今中国原研药的崛起也有点后来居上的意思了。今天就科普一个最近的个案。
三月十五日，FDA召集了癌症药的独立专家委员会，评估治疗多样性骨髓瘤的两个药物，强生集团的Carvykti和施贵宝的Abecma。他俩是当下热门的CAR-T疗法中的竞争对手。
这个CAR-T，堪称是现代抗癌药中的皇冠了。
纵观现代药物研发30年来的突破，有两个突破性的概念，靶向治疗和个性化治疗。所谓靶向就是药物有针对性和特异性地靶定某种致病的生物分子，而不是象癌症放疗化疗那样重病下猛药，正常细胞癌细胞通杀，这样的思路减少了药物的副作用。
而个性化治疗指的是由于每个人的基因组和体质不同，所用的疗法和剂量也应该是因人而异，私人定制，才能达到最好的疗效。
这个CAR-T疗法正是这两种革命性思路的集大成者。
多样性骨髓瘤是一种常见的血癌，用当下最热门的“免疫疗法”的思路来看，行之有效的一种疗法莫过于通过药物来引导人体自身的免疫系统来识别和杀死不正常的癌细胞。遗憾的是，癌症之所以为癌症，正是由于癌细胞已经在人体环境中进化出了一套逃避自体免疫系统的机理了，所以在无人为干预的情况下，癌症很快占领宿主的身体，夺去我们的生命。
如何人为干预呢？幸运的是，多样性骨髓瘤的癌细胞表面有不少独特的标志性分子，比如，有一种叫BCMA。自然的人免疫细胞固然没有识别它们的能力，但是如果我们能够用生物工程的办法，改造人体的保护性免疫T细胞，就能赋予它们识别癌细胞表面标志物的能力，从而释放杀死对方的威力。这就是CAR-T中的T的由来，T细胞。
如何改造？就是设计能够识别且结和癌细胞表面BCMA的小片段，把它和T免疫细胞自身的异物识别分子（Antigen Receptor）融合在一起，这就是CAR-T中的A（Antigen）和R (Receptor）的意思，它们融合后形成嵌合分子（Chimeric），所以CAR-T中的C也有所指了。
由于这种疗法的思路是让嵌合分子有的放矢地识别癌细胞表面的分子BCMA，CAR-T作为一种高特异性靶向性药的条件就满足了。
但是这还不够，我们可以想一想，如果让这样复杂而剧烈的分子生物工程直接在人体内进行，那么就免不了砸到一些花花草草，造成毒副作用。更何况，在人体内直接改造免疫细胞即使成功了，也没法形成规模效应而彻底地杀灭癌症。
于是，因之而来的一个奇思妙想就是，何不提取人体自身的T细胞，在体外的大型培养罐中扩增培养，然后再把识别癌症分子的利器植入每个细胞内部？待到生产完毕，把这样一支体外培养训练成功的T细胞大军再输入病人体内，既大功告成。
说来容易，这其实是一个比每天口服药片复杂得多的一个系统生物医疗工程，涉及到免疫细胞的提取培养扩增，基因转化技术，终产品的纯化消毒质量监控，等等，无愧于生物制药皇冠的美誉。同时，因为这个疗法采用的是每一个病人自身独特的T细胞作为扩增的种子，这是当之无愧的个性化疗法。
强生和施贵宝的这两个CAR-T疗法的机理类似，都是靶定到癌细胞表面的BCMA分子，他们分别把已经多次复发的病人再次恶化的危险概率减低了59%和51%。而强生的Carvykti的其他的疗效指标更为显眼，这在委员会投票上也能看出来。专家组11：0一致赞成强生的Carvykti可以更早地用于病人，施贵宝的药得到8票赞成3票反对，也过关了【2】。
很多人不知道，强生的Carvykti的原创知识产权来自南京的一家小公司传奇生物。它和强生的合作模式有点象新冠疫情中辉瑞和BioNTech，小公司拿出产品设计和初步研发，而辉瑞作为有全球脚印的巨无霸，则主持后期研发和商业运作。具体到Carvykti的个案，根据传奇生物自己网站上的报道【3】，这个产品在大中华区的盈利，传奇生物拿七成，强生拿三成。而在世界范围内，双方对半分。在目前针对久治不愈晚期病人的市场竞争中，强生/传奇生物占了80%，施贵宝暂时居于下风【4】。
这个合作的成功范例体现了中国药企的研发实力。
其实中国原研药在美国FDA的第一桶金是来自百济神州的Brukinsa（百悦泽®，泽布替尼），在2019年底得到FDA批准上市，主治慢性淋巴细胞性白血病，当时就引发了业界轰动，这个药现在销售额超过了十亿美元【5】。
但是Brukinsa是口服小分子药，而如上所述，CAR-T的研发，生产，专利和技术转移，试药, 市场化都要复杂得多了。所以，在他们的合作初始，不少强生在美国的竞争者并不看好这个来自南京的产品，但是它一路走下来却表现惊艳，这些对手在意外之余，可能要不得不在强生/传奇的巨大压力之下去修改他们的研发战略和时间表了。
漫说是竞争者，就是强生在2017年的美国癌症年会上看到传奇的研发报告后，对这个药物在早期临床中的奇效也是半信半疑。据说强生派去南京实地考察的高管团队比传奇生物自己的研发团队的人还多，他们还面试了参与试药的每一个医生和病人，在确保了临床数据的可靠性万无一失之后，才签下了合作研发的合同，付给中方三亿美元预支金【3】。
结果证明强生真正发现了一只会下金蛋的鸡。
从5G，智能手机，新能源，电车，社交媒体这些国企具有横扫碾轧能力的领域来看，国产创新药很可能也是一个从单点突破很快能够实现全面井喷的领域。这其实是一个水到渠成的过程，中国的基本人材储备已经早就从量变达到了质变，同时又有高端人材把国际制药业先进成熟的体系和理念带回，比如传奇生物的CEO和该公司的母公司南京金斯瑞的老总，都是美国博士兼有在知名药企多年历练的经历，更成熟的百济神州更不用说了，它的创始人王晓东是美国科学院院士。
遗憾的是，新药研发这样干系国计民生，属于国家核心竞争力的领域，是不可能独立于政治的。任何一个已成气候的企业或者产业板块，比如华为，中国企业在电车和太阳能光伏领域碾轧一般的存在，要想打压就要耗费出手者的巨大资源。而把未来的竞争者扼杀在摇篮中就是划算得多的战略？
实际上，美国政府套在中美医药产业链合作脖子上的绳索已经拉紧了。其实就在美众院对TikTok表决的两个星期之前，美参院的“国土安全”委员会已经以11：1的压倒优势通过了一项草案，对中国原料药合成巨头药明康德和基因测序的巨头华大基因提出了限制，动员政府的力量打压他们和美企的合作订单，所以这两个公司的股值都在限制草案出台的当天惨跌【6】。
新药领域也在以一种更加隐秘的方式感受寒冷。
强生和南京传奇签约大概是在2017 - 2018年间。当时中美在高端制药方面的合作相当热络，传奇在中国国内做的数据不仅得到了合作方的认可，FDA的态度也是比较的信任和合作，所以以国内数据为基线设计的后期临床研发计划很快在美国上马。百济神州的临床数据也是以国内为主。2019年FDA负责癌症药审批的Richard Pazdur甚至乐观地表态，对于完全在中国大陆做的癌症临床试验submission，他们持欢迎和开放的态度，因为这意味着更多疗效更好的药物将以更便宜的价格出现在绝症病人的床头。
但是，2019之后的3-4年后，世界经历了什么，中美关系又经历了什么，我想大部分读者都很清楚。
所以，2022年初，当美国制药巨头利来和国内的信达生物（Innovent Biologics, Inc）带着他们合作的癌症药Tyvyt敲响FDA的大门时，他们就没有百济神州和传奇生物的时运了【7】。FDA和它的专家委员会对以中国为主的临床数据变脸了，在表达了各种不信任的同时，还担心中国病人特点和美国的群体指标不符。经过一年的煎熬之后，礼来不得不放弃了和信达在国际市场的合作，上亿美元的预付金打了水漂。从此以后，在中国完成的pivotal trial要想跳过在美国本土做的trial而直接呈交FDA就难了。如此，不少中国药企的研发战略和模式恐怕要彻底改弦更张。
尽管如此，这还并不是最坏的结局，因为提高门槛总要比干脆一纸禁令要温柔很多吧。
我们未来将继续关注在中美关系风暴中飘摇不定的中国药企和他们的美国合作伙伴们的走向。
https://www.cnbc.com/2024/03/12/-us-curbs-on-china-to-rise-with-decoupling-in-full-force-expert-warns.html
https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-advisers-back-carvykti-earlier-multiple-myeloma-treatment-despite-early-death-concerns
https://www.genscript.com.cn/legend-story.html
https://www.fiercepharma.com/pharma/legend-ceo-offers-preview-high-profile-fda-adcomm-jj-partnered-carvykti
https://www.fiercepharma.com/pharma/imbruvica-falls-short-beigenes-brukinsa-steps-fda-nod-follicular-lymphoma
https://www.cnbc.com/2024/03/12/-us-curbs-on-china-to-rise-with-decoupling-in-full-force-expert-warns.html
https://www.wsj.com/articles/fda-raises-concerns-about-china-developed-drugs-11644408180