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近些年问世的多款PARP抑制剂，为许多肿瘤患者提供了新的希望，尤其是BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌患者。PARP抑制剂通过抑制PARP（多聚ADP核糖转移酶）介导的DNA损伤修复反应，让快速生长的癌细胞产生和积累过多突变，最终死亡。
尽管这种杀伤癌细胞的策略已经可以减少对大部分健康细胞的影响，然而人体内仍有不少快速生长的健康细胞，比如说造血细胞，会在接受PARP抑制剂治疗时被连累，遭到破坏。如何让PARP抑制剂更精确地专杀癌细胞，避免影响正常健康细胞？
日前，日内瓦大学（UNIGE）的一支研究团队与生物技术公司FoRx Therapeutics合作，“拆解”了PARP抑制剂起作用的方式，发现可以通过部分阻断PARP蛋白的特异性活性，维持对癌细胞的杀伤作用，同时又减少对健康细胞的毒性。相关发现对改进这类靶向疗法具有重要的指导意义。
根据先前的认识，正常情况下PARP蛋白检测到DNA异常结构后，会暂时结合在DNA上，并加强其催化活性，合成一条糖链作为警报信号，招募修复DNA的蛋白质；随后，PARP通过构象变化，切换回催化失活状态，离开DNA。而PARP抑制剂起作用的方式，被认为是把PARP蛋白紧紧“困”在DNA上并阻断其酶活性，让警报信号无法出现。
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然而，根据研究团队此次发表在《自然》期刊的论文，PARP还有一个新发现的作用是避免发生转录-复制冲突。具体来说，是在细胞发生DNA复制的S期早期，与TIMELESS和TIPIN两个因子一起，维持DNA的转录和复制有序进行，避免同一段DNA被不同的分子机器既要读取又要复制。
当PARP受到抑制时，由于不能触发“避免转录-复制冲突”的警报信号，DNA分子发生断裂的可能性就会增加。这在某些基因突变的癌细胞中，例如缺少BRCA修复蛋白的癌细胞中，断裂的DNA无法得到修复，最终细胞死亡。
相反，让PARP无法从DNA上脱身，虽然也会造成DNA损伤，但对这种损伤的修复并不通过BRCA来完成，也就意味着无论是BRCA突变的癌细胞还是正常的健康细胞，受到的是无差别攻击。
基于这一发现，研究团队比较了四种PARP抑制剂，它们都可以阻断PARP的前一种活性，即阻止其产生“转录-复制冲突”的警报信号，但区别在于，迫使PARP与DNA的结合力度不一样。结果发现，这些抑制剂都可以同样有效地杀伤癌细胞，但对健康细胞的影响就不一样了，其中让PARP与DNA的结合不那么强的抑制剂对健康细胞的毒性要低得多。
研究人员表示，利用这些新知识，接下来可以开发更安全的PARP抑制剂，造福更多癌症患者。
参考资料：
[1] Petropoulos, M., Karamichali, A., Rossetti, G.G. et al. Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07217-2
[2] Reducing the side effects of breast and ovarian cancer treatment. Retrieved Mar. 21, 2024 from https://www.unige.ch/medias/en/2024/reduire-les-effets-secondaires-du-traitement-du-cancer-du-sein-et-de-lovaire
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