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作为生命诞生的第一步，受精是一个极为精密的生理过程。在第一枚精子与卵细胞膜融合、进入卵细胞之后，其余的众多精子纵使经历长途跋涉，也无法再敲开卵细胞的大门。
虽然听上去对那些努力的精子有些残忍，但这个及时的“关门”行为对于生命的延续有着重要意义。对于绝大多数动物，一旦有多个精子与卵细胞融合，由此形成的多原核受精卵将迎来死亡的结局。
问题是，卵细胞用了什么样的方式阻止了第二枚精子的进入？
▲最新《细胞》论文揭示了更多精子无法穿透透明带的分子机制（图片来源：参考资料[2]；CREDIT：Marcel Bokhove）
在哺乳动物中，精子在接触到卵细胞膜之前，首先会穿过一道名为透明带（zona pellucida, ZP）的卵细胞外被，这个网状外层结构起到了保护卵细胞以及早期胚胎的作用。
科学家们已经知道，人类的透明带是由ZP1-ZP4这4种糖蛋白聚合组成的丝状外膜，其中的ZP2蛋白在精子与卵细胞的相互作用中发挥了关键作用。在第一枚精子进入卵细胞后，卵细胞会释放出皮质颗粒，其中的蛋白酶ovastacin会在特定位点将ZP2蛋白切割，使得透明带变得坚硬，后续精子无法再穿过。但是，ZP2的这番操作究竟是如何造成透明带硬化的？其中的原因却仍不清楚。
现在，发表于《细胞》杂志的最新研究给出了全新解释，揭示了ZP2的切割如何通过改变透明带整体结构来阻止多精受精——与传统认知不同，该系统并不是阻止精子与透明带结合，而是通过阻止精子穿过透明带来发挥“门禁”作用。
一支联合研究团队首先结合X射线晶体学和冷冻电镜，对ZP蛋白的三维结构展开研究。我们知道，蛋白质的两端分别是含氮的氨基端（N端）和含碳的羧基端（C端）。对于ZP家族蛋白，不同成员的功能多样性取决于其N末端区域（NTR）结构，其中包含了不同数量与种类的蛋白质结构域。
研究发现，ZP2的切割使得N末端区域在受精后寡聚化，与其他分子相互作用，形成高度稳定的同源四聚体。这种相互作用形成了一个交联网络，使得这些ZP蛋白的连接更加紧密。这样一来，透明带的ZP蛋白“网眼”就像拉拉链一样被收紧，阻止了额外的精子穿透透明带。
▲ZP2的N末端区域被切割后形成的同源四聚体结构（图片来源：参考资料[1]）
此外，研究团队还结合AlphaFold对人类透明带结构进行预测，揭示了ZP蛋白组成的两条原纤维互联，组成了左旋的双螺旋。其中ZP1/ZP2/ZP4亚基的N末端区域从中突出。这些结果共同解释了ZP2寡聚化导致透明带硬化、从而阻止精子穿过的机制。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
值得一提的是，此前的研究认为精子在与透明带结合时，ZP2亚基N末端区域中的ZP2-N1结构域作为受体是不可或缺的。但这项研究却发现，在缺少ZP2-N1表达的情况下，虽然很少有精子能真正穿透透明带，但精子依然能与透明带结合。这说明ZP2-N1并不是精子结合时必需的受体，但该结构域对于生育发挥着其他关键作用。由此引发的一个新问题是，透明带上真正的受体是什么？研究团队计划将对此进行进一步的探索。
总之，这项发现从分子角度解释了受精后透明带的结构变化，对于未来的生殖医学也有着重要意义。受精后透明带的变化对于女性的生育能力至关重要，因为它可以确保发育中的胚胎在植入子宫之前受到保护。因此，这一新发现不仅为女性不孕症提供了解释，也可能有助于开发非激素类的避孕药物。
参考资料：
[1] Nishio et al., ZP2 cleavage blocks polyspermy by modulating the architecture of the egg coat, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.013
[2] How does the body avoid that multiple sperm fertilize an egg?. Retrieved Mar. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1037730
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