▎药明康德内容团队编辑
随着年龄上涨，很多人可能会发现体重也跟着上涨，容易出现“中年发福”的现象。为什么人到中年易发胖？有人推测，可能是随着年龄增长，能量平衡发生了改变，比如因为肌肉流失，静息代谢率降低。也有人观察到，生活方式逐渐倾向于吃得多、动得少，与“管住嘴、迈开腿”背道而驰，可能是中年发胖的根源。
最近，来自日本名古屋大学、东京大学等机构的一支研究团队发现，在控制代谢和食欲的关键脑区——下丘脑，负责“管住嘴”的神经元竟然会随着年龄增长而逐渐变形，脑细胞的这种变化导致了中年动物容易发生体重增加。尽管实验是在大鼠身上做的，但考虑到大鼠与人类在代谢特征上的相似性，研究人员推测类似的机制也适用于人类。
▲研究结果发表于《细胞-代谢》
在这项研究中，科学家们首先关注了与肥胖密切相关的一种蛋白质：黑皮质素-4受体（MC4R）。这个蛋白在调节食欲、体重方面的生物通路中是一个重要节点，因此被看作开发减肥疗法的热门靶点。
MC4R的具体功能是检测体内的营养水平，比如饭后检测到营养过剩，它就会通知大脑“关闭”食欲，停止进食。有些人因为MC4R基因发生突变，大脑对食欲的控制能力比较低，就更容易肥胖；相反，MC4R有些变异会提高大脑对食欲的控制能力，携带这种基因的人往往吃得较少，体重也相对偏轻。
图片来源：123RF
研究人员利用专门针对MC4R的抗体在大鼠的脑中查看MC4R的分布，结果发现，MC4R集中分布在下丘脑的几组神经元上，更确切的说，是分布在这些神经元表面的初级纤毛上。
正是这些表达MC4R的神经元随年龄增长发生了初级纤毛的长度变化。研究人员比较了两组年龄不同的大鼠，一组是只有9周龄的年轻大鼠，一组是6个月大的中年大鼠，结果发现，中年大鼠的神经元初级纤毛明显短于年轻大鼠；相应地，初级纤毛上的MC4R量也就变少了。
与此同时，研究人员证实中年大鼠的代谢和燃脂能力都要远低于年轻大鼠。
而当研究人员通过基因敲除的方式人为缩短了年轻大鼠的MC4R初级纤毛后，年轻大鼠提前“中年化”：食物摄入量增加，代谢降低，最终发胖难以避免。
▲鼠到中年，下丘脑表达MC4R的神经元的初级纤毛变短了（图片来源：参考资料[2]；CREDIT：Kazuhiro Nakamura）
研究同时显示，这些神经初级纤毛的长度还会因为诱导肥胖的高脂肪饮食加速缩短。在肥胖的老年大鼠中，MC4R初级纤毛几乎完全消失。
而当MC4R初级纤毛缩短，实验表明，神经元对饱腹感信号——瘦素就会变得迟钝。即便研究人员人为施加瘦素，大鼠大脑也无动于衷，并不因此减少食欲。研究作者指出，这种现象叫瘦素抵抗，也经常发生在肥胖症患者身上，成为治疗肥胖的障碍。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）
那么神经纤毛的缩短是不是就没救了呢？好消息是，还有救。
研究小组给一组中年大鼠设计了限制饮食的喂养方案，能量摄入只有普通饮食的60%。正如不少研究所显示的，一定程度的禁食有助于减肥和延缓衰老，在这项研究中，饮食限制让这组中年大鼠的MC4R神经初级纤毛的缩短速度变慢了。而另一组老年大鼠采取饮食限制方案两个月后，下丘脑MC4R神经元原本已经大大缩短的初级纤毛甚至发生了再生。
基于这些发现，研究论文总结说，表达MC4R的神经元初级纤毛随年龄而缩短在大鼠中造成了中年发胖与瘦素抵抗，而饮食限制不失为预防和治疗超重和肥胖的一种方法。适量饮食的习惯或许可以帮助MC4R初级纤毛保持足够长度，使我们的大脑在年龄增长的同时仍然能保持抵抗肥胖的良好状态。
参考资料：
[1] Oya et al., Age-related ciliopathy: Obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.010
[2] Middle-age obesity is caused by changes in the shape of neurons in the brain. Retrieved Mar. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1037463
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。