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在竞争激烈、压力巨大的现代社会，受心理障碍影响的人不在少数。抑郁、焦虑、PTSD等与精神障碍有关的词汇也从专业术语进入了日常生活。PTSD这个缩写词甚至成为了近年的网络热词，被人用来表达对某些东西存在极为焦虑不安的过激反应，比如“对改论文PTSD了”。
尽管PTSD这个名字开始被更多人知道，但我们对真正的PTSD还所知甚少。实际上，PTSD是一种需要重视的精神疾病，全称是“创伤后应激障碍”，指的是由于曾经遭受严重的心理和身体创伤，患者即使没有遇到实际威胁，也会被某些情景或环境线索触发恐惧感，就像俗话说的“一朝被蛇咬，十年怕井绳”。
正常情况下，恐惧作为一种觉察到危险后产生的本能反应，会让我们保持警觉；但在像PTSD这样的疾病情况下，不受控制的恐惧反应会影响正常生活。科学家将这样的恐惧反应产生称之为恐惧的泛化。除了PTSD，以持续焦虑为主要症状的其他一些情绪障碍也存在恐惧泛化，比如社交焦虑症，患者会因为一次尴尬的经历而在许多社交场合上都感到焦虑不安。
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恐惧泛化是如何发生的？了解背后的细胞和分子机制，有助于避免或治疗PTSD、焦虑症等与压力有关的精神疾病。
本周，在权威学术期刊《科学》新发表的一篇研究论文中，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的神经科学家为我们揭示了急性压力转变为持久的心理负担时，大脑中发生了怎样的变化。
研究人员发现，在压力诱导恐惧泛化的过程中，特定脑区的神经细胞会发生令人意外的改变。而基于这一新发现，研究人员提出了针对性的干预方法。论文第一作者、共同通讯作者李慧泉博士向学术经纬表示：“我们的研究为PTSD常用药物的局限性提供了原因，为开发新的治疗手段提供了新的思路。”
在这项研究中，科学家们首先以小鼠为观察对象，在实验中设计了强烈的急性应激事件，进而诱导出类似于PTSD的恐惧泛化。
结果，在一个过去鲜少受到关注的脑区——脑干的背侧中缝核（dorsal raphe nucleus），研究人员注意到神经元发生了关键的变化：它们改变了自己释放的化学信号分子，从原先的谷氨酸转变为γ氨基丁酸（GABA）。前者属于兴奋性神经递质，后者是抑制性神经递质，这种转变相当于完全改变了神经元发出的信号含义。
在新发现的基础上，研究团队继续分析了几名PTSD患者去世后捐献的大脑组织。结果证实，与没有PTSD的对照组相比，PTSD患者相应脑区的同类神经元也有类似的神经递质转变。
▲恐惧泛化小鼠和PTSD患者的背侧中缝神经元都从释放5-羟色胺与谷氨酸转变为释放5-羟色胺与GABA（图片来源：参考资料[1]）
既然如此，阻止背侧中缝核的这些神经元发生神经递质的转变，是否可以阻止恐惧泛化？根据这一设想，研究人员以腺相关病毒（AAV）为载体，特异性地让这些神经元中一种生产GABA合成酶的基因失效。他们在小鼠经历急性应激之前，先将试剂注射到小鼠的背侧中缝，抑制GABA合成。结果显示，这种方法的确可以避免小鼠的恐惧泛化。
研究人员还进一步阐明了皮质酮分泌和糖皮质激素受体被激活是介导神经递质转变的关键步骤。而有关抗抑郁药物的研究表明，抗抑郁药可抑制糖皮质激素受体介导的基因转录，逆转皮质酮诱导的焦虑。
因此，这项研究中，作者尝试在小鼠经历急性应激事件后，立即给予常用抗抑郁药氟西汀（fluoxetine），发现这种治疗可以阻止神经递质的转变，并避免将来出现恐惧泛化。论文同时指出，有效治疗的时间窗口很短，如果神经元已经发生了神经递质的改变，就很难通过这种抗抑郁药物消除恐惧泛化了。
在这篇论文中，研究人员不仅发现发生神经递质转换的关键神经元位于背侧中缝核，还进一步确认了这些神经元会把信号传送到中央杏仁核和外侧下丘脑，也就是已知处理恐惧的两个关键脑区。作为这项研究的共同通讯作者，知名神经科学家Nicholas C. Spitzer教授总结说：“我们现在掌握了压力诱发恐惧的核心机制以及恐惧发生的神经回路，因此将来可以有针对性地采取具体的干预措施。”
参考资料：
[1] Hui-quan Li et al., (2024) Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity. Science. Doi: 10.1126/science.adj5996
[2] Rene Hen & Samuel (2024) SchacherSwitching on generalized fear. Science. Doi: 10.1126/science.ado3464
[3] How fear unfolds inside our brains. Retrieved Mar. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1036938
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