2 月 29 日,国家自然科学基金委员会发布了 2023 年度「中国科学十大进展」,主要分布在生命科学和医学、人工智能、量子、天文、化学能源等科学领域。来自中国科学院、军事科学院以及中国科学技术大学、香港大学、南方科技大学等多个研究团队的成果入选。其中六项生命科学和医学领域的成果尤为引人关注。它们分别为:

揭示人类基因组古病毒驱动衰老机制的干预策略

首次发现大脑「有形」生物钟存在及其节律调控机制

农作物耐盐碱机制解析及应用

新方法实现单碱基到超大片段 DNA 精准操纵

揭示人类细胞 DNA 复制起始新机制

揭示光感受调节血糖代谢机制

2023 年度中国生命科学和医学六大进展简介:

揭示人类基因组古病毒驱动衰老机制的干预策略

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内源性古病毒复活驱动衰老机制,开启衰老的潘多拉魔盒

内源性逆转录病毒(ERV)是数百万年前入侵整合到人类基因组的遗迹 ——「古病毒化石」。大量 ERV 遗传信息经过漫长岁月的突变、缺失等变异成为人类基因组中的「暗物质」潜伏下来。细胞衰老是机体衰老以及相关疾病发生发展的重要诱因,人类基因组潜藏着诸多「老化」信号通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态,但在增龄过程中,由于表观遗传的失序,这些「老化」信号逃离管控,进而激活启动细胞内的一系列衰老程序。

占据人类基因组序列较大比例、如「死火山」般沉寂的 ERV 古病毒元件是否参与衰老的程序化调控?

2023 年 1 月 6 日,中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组,与中科院北京基因组研究所张维绮课题组合作,在国际顶级学术期刊 Cell 上,在线发表了题为Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究论文。该研究利用多学科交叉手段,通过对人类基因组中蛋白编码区域的「逆老」基因进行系统排查,发现可重启人类干细胞、运动神经元和心肌细胞活力,逆转关节软骨、脊髓及心脏衰老的新型分子靶标,并构建一系列针对器官退行的创新干预体系。

首次发现了年轻的 ERV 亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒,提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论,并创新性地发展出阻断 ERV 古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。为衰老生物学和老年医学研究建立了新的理论框架,提示病毒密码在远古时代便已融入人类的衰老及寿命调控程序,解码基因组中的古病毒元素将有助于剖析人类衰老的机制、健康长寿的规律以及多种老年疾病的诱因。

(图文参考来源:中国科学院官网

https://www.cas.cn/syky/202301/t20230107_4860266.shtml)

首次发现大脑「有形」生物钟存在及其节律调控机制

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初级纤毛依赖性 Shh 信号调节生物钟基因和神经肽节律

昼夜节律(生物钟),是生物在进化过程中为了适应地球环境昼夜更替而形成的一种节律性的生命活动规律,其准确性和稳定性与健康息息相关,一旦被打乱,可引起睡眠障碍、免疫力下降、代谢紊乱、精神抑郁,严重时会导致糖尿病、肿瘤等重大疾病的发生。

由于缺乏对生物节律调节机制的认识,当前国际上尚未研发出针对节律紊乱性疾病的有效治疗药物。

2023 年 6 月 2 日,军事科学院军事医学研究院李慧艳研究员团队和张学敏院士团队合作,在国际顶级学术期刊 Science 上在线发表了题为Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock的研究论文,该研究发现大脑视交叉上核(SCN)特定区域神经元的初级纤毛是调控机体节律的细胞器,通过组织透明化双光子成像、活细胞动态成像、小鼠昼夜节律行为监测、组织脑片生物节律光度测定等技术,首次揭示了生物钟「有形」指针的存在,阐述了纤毛及 Hedgehog 通路调控昼夜节律的功能机制。为节律调控新药研发开辟了全新路径,使机体对各种复杂环境的快速应对、快速适应成为可能。而靶向 SCN 初级纤毛特定信号通路可能是治疗与昼夜节律紊乱相关的人类疾病的潜在治疗策略,为节律紊乱相关疾病的治疗开辟了全新途径,也是我国脑科学研究的一次重大突破。

(图文参考来源:军事科学院军事医学研究院)

农作物主效耐碱基因可大幅提高盐碱地作物产量

Gγ 亚基编码基因 AT1 介导植物对碱胁迫的响应机制

随着全球人口急剧增加,人均可用耕地和淡水资源日益减少,预计到 2050 年全球农作物产量需要翻倍才能满足人类粮食的需求。而目前全球有超过 10 亿公顷的盐渍化土壤因盐碱程度过高而不能被有效利用,且不合理的施肥灌溉将会进一步加剧盐碱地面积的扩张,土壤盐渍化问题已经成为世界性难题。目前我们对植物耐碱胁迫环境的认识严重不足。

因此,通过培育耐盐碱农作物,提高盐渍化土地产能,是解决未来人类粮食安全和农业发展的重要途径。

2023 年 3 月 24 日,10 家科研单位协同攻克了这一难题,分别有:中科院遗传发育所博士后张会丽、中国农业大学于菲菲、遗传发育所谢鹏、扬州大学孙生远、中科院生物物理研究所乔新华、中科院遗传发育所谢旗、中国农业大学于菲菲、华中农业大学欧阳亦聃以及宁夏大学许兴、中科院东北地理所梁正伟、中科院遗传发育所李家洋和汪迎春、华中农业大学张启发和中科院生物物理所陈畅,研究员们强强联手,以「A Gγ protein regulates alkaline sensitivity in crops」为题于发表在 Science 杂志上。利用高粱资源群体,通过全基因组关联分析、基因编辑、表型分析、免疫共沉淀联合 LC-MS 蛋白质谱鉴定、荧光探针等技术, 揭示了耐盐碱调控基因 AT1 调控植物碱胁迫响应的分子机制,并且在吉林大安和宁夏平罗盐碱地进行了大田实验,进一步检验 AT1 基因的改造对作物在耐盐碱地上产量的影响,发现基于耐盐碱等位基因 AT1/GS3 改良的水稻、玉米、高粱和谷子均有效提高了约 20-30% 的产量和生物量。因此,未来将该基因用于分子设计耐盐碱作物的育种遗传改良中,将为解决全球粮食安全危机和高效利用盐碱土地做出贡献,也为保障粮食安全提供了新思路

(图文参考来源:中国农业大学新闻网

https://news.cau.edu.cn/kxyj/f69183d54f0943bbbd3b59fb9a73cd67.htm)

新方法实现单碱基到超大片段 DNA 精准操纵

单碱基编辑到大尺度 DNA 精准操纵

基因组编辑技术为生物学基础研究和应用研究奠定了坚实的技术基础。但随着生物领域研究飞速发展,小片段 DNA 编辑已经不能满足研究和应用的需要。引领基因组编辑技术突破 DNA 操纵长度的限制,实现 kb 级大片段 DNA 甚至是染色体水平的精准编辑是目前面临的新挑战。

然而,目前能够实现大片段 DNA 精准操纵的基因组编辑工具还十分有限,尤其在植物研究领域,相关工具还未见报道。

2023 年 4 月 24 日,中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞研究组开发了PrimeRoot 技术,通过系统整合优化的引导编辑工具和位点特异性重组酶系统,实现长达 11.1 kb 的大片段 DNA 的高效精准定点插入。相关研究成果以Precise integration of large DNA sequences in plant genomes using PrimeRoot editors为题在线发表于 Nature Biotechnology 杂志。研究团队首次运用人工智能辅助的结构预测建立了蛋白聚类新方法,率先将基于结构分类的理念引入工具酶挖掘领域,并基于此开发了系列具有重要应用价值的新型碱基编辑器和我国完全拥有自主产权的、首个在细胞核和细胞器中均可实现精准碱基编辑的新型工具 CyDENT。这项工作通过开展基因组编辑元件挖掘方法和技术体系创新,实现了对基因组的精准操纵,为作物改良和基因治疗提供了重要支撑。展现了大片段 DNA 精准插入技术在未来生物育种中的巨大应用潜力,为基于基因堆叠的作物育种和植物合成生物学研究提供了有力的技术支撑。该文章发表后引起广泛关注,被誉为 「是一项将大片段 DNA 精准高效插入植物基因组的开拓性技术」

(图文参考来源:遗传发育所 植物微生物最前线公众号)

揭示人类细胞 DNA 复制起始新机制

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人体 MCM2-7 双六聚体(MCM-DH)冷冻电镜结构及 DNA 复制起始调控步骤

DNA 复制起始的精准调控是维持人类基因组稳定、抑制遗传疾病和癌症发生的关键生命过程之一。当时 Arthur KORNBERG 教授成功于从大肠杆菌提取液中分离出 DNA 聚合酶,并赢得诺贝尔奖。

然而,由于缺乏高分辨率结构技术所带来的挑战,研究人员未能进一步发展此一领域,使之达到其他大分子机器,如核糖体或 RNA 聚合酶所取得的水平。

2023 年 1 月 5 日,香港大学翟元梁教授联同香港科技大学党尚宇教授、香港科技大学/康奈尔大学戴碧瓘教授和法国居里研究所陈春龙教授,在 Cell 杂志上发表标题为The Human Pre-replication Complex is an Open Complex的研究论文。研究人员通过先进的冷冻电镜技术,成功从 HeLa 细胞中纯化得到人内源 MCM2-7 DH-DNA 复合物,并解析出人类复制前期复合体 2.59 埃的高分辨率结构。揭示了人类 MCM-DH 组装及初始 DNA 解旋以促进复制起始的新机制,也为开发以 DNA 复制为标靶的抗癌药物提供重要基础,有望被应用于研发新型、高效及更具针对性的抗癌药物,有望能选择性地杀死癌细胞。

(图文参考来源:香港科技大学快讯公众号)

揭示光感知调控血糖代谢的神经机制

「眼-脑-棕色脂肪轴」介导光调节血糖代谢神经机制

光是一切生命产生的源动力,也是生命体最重要的感知觉输入之一。同时生命体根据外界环境条件控制体内营养物质的代谢平衡是生存的必须,而代谢紊乱会产生严重疾病,哺乳动物已经进化出了精确和复杂的调控网络用于持续动态调控血糖代谢。大量公共卫生调查显示夜间过多光源暴露显著增加肥胖和糖尿病等代谢疾病风险。

那么光作为最重要的外部环境因素,其是否直接调控血糖代谢?其中涉及哪类感光的细胞、何种神经环路以及外周靶器官,这些方面的问题一直没有得到解答。

2023 年 1 月 20 日,中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授研究团队在 Cell 在线发表题为Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究成果。该工作发现了光直接通过激活视网膜上特殊的感光细胞,经视神经至下丘脑和延髓的系列神经核团传递信号,最终通过交感神经作用于外周的棕色脂肪组织,直接压抑了机体的血糖代谢能力。本研究不但在小鼠动物模型上系统回答了光调节血糖代谢的生物学机理,在人体试验上也发现了同样的现象,显示光调节血糖代谢可能广泛存在于哺乳动物界。

该研究发现全新的「眼-脑-外周脂肪轴」介导光对血糖代谢产热的调节机制,为防治光污染导致的糖代谢紊乱相关疾病提供了理论依据与潜在的干预靶点。提示现代人健康生活应关注光线环境的健康,针对夜间光污染造成的罹患代谢疾病风险提高,应考虑生活环境中夜间人造光线的波长、强度和暴露时长。

(图文参考来源:中国科学技术大学公众号)

2023 年度第 19 届「中国科学十大进展」遴选活动由国家自然科学基金委员会主办,国家自然科学基金委员会高技术研究发展中心(基础研究管理中心)和科学传播与成果转化中心承办,《中国基础科学》《科技导报》《中国科学院院刊》《中国科学基金》《科学通报》协办,分为推荐、初选、终选、审议 4 个环节。《中国基础科学》等推荐了 2022 年 12 月 1 日至 2023 年 11 月 30 日期间正式发表的 600 多项科学研究成果,由近 100 位相关学科领域专家从中遴选出 30 项成果,在此基础上邀请了包括中国科学院院士、中国工程院院士在内的 2100 多位基础研究领域高水平专家对 30 项成果进行投票,评选出 10 项重大科学研究成果,经国家自然科学基金委员会咨询委员会审议,最终确定了入选 2023 年度「中国科学十大进展」的成果名单。