打开网易新闻 查看更多图片

本文为转化医学网原创,转载请注明出处

作者:Jerry

导读:胆管癌(CCA)是指与预后不良相关的一系列恶性肿瘤。目前,手术切除是治疗CCA的唯一方法。可用的全身治疗仅限于吉西他滨加顺铂;然而,这种治疗本质上是治标不治本的。因此,仍然需要探索新的有效的治疗靶点来干预CCA。

近日,华中科技大学研究人员在权威期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Targeting polycomb repressor complex 2-mediated bivalent promoter epigenetic silencing of secreted frizzled-related protein 1 inhibits cholangiocarcinoma progression”的研究论文,本研究中,研究人员分析了EZH2在CCA中的表达和患者预后。通过异种移植模型和原发性CCA小鼠模型,检测并验证了基因敲低和过表达后CCA细胞的增殖、迁移和侵袭能力。针对DNA甲基化,在EZH2和SUZ12敲除的CCA细胞中进行了基于RNA测序的转录组学分析。数据强烈表明,靶向PRC2可促进SFRP1的表达,从而抑制CCA的进展。

打开网易新闻 查看更多图片

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1502

研究背景

01

胆管癌(CCA)是指与预后不良相关的一系列恶性肿瘤。在全球许多国家,CCA的发病率呈上升趋势。目前,手术切除是唯一有效的治疗选择。然而,不幸的是,在诊断时,几乎三分之二的CCA患者已经患有晚期疾病。此外,即使在切除后,仍有相当比例的患者(68%至86%)经历局部或远处肿瘤复发。目前,CCA患者可用的全身治疗仅限于吉西他滨+顺铂,这仍然是标准的化疗选择。然而,这种治疗是治标不治本的,收效甚微。因此,仍然需要探索新的药物靶点来进行CCA治疗干预。

多梳抑制复合物2 (PRC2)由EZH2、SUZ12和EED三个核心因子组成,作为染色质相关的甲基转移酶,催化组蛋白H3上赖氨酸27的单、二和三甲基化(H3K27)。PRC2是唯一在H3K27上具有活性的甲基转移酶,EZH2作为PRC2的催化亚基,但需要EED和SUZ12的物理存在才能产生催化活性。多项研究证明,PRC2在血液学和实体肿瘤中都具有致癌特性。此外,其亚基在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和胰腺癌等多种癌症中均存在显著失调。PRC2的作用包括通过多种机制促进癌症进展。首先,PRC2催化赖氨酸27处组蛋白H3的甲基化,即H3K27me3,它与癌症转移和生长有关。此外,EZH2具有非组蛋白甲基化酶催化活性,这也有助于癌症的进展。目前还没有足够的证据来确定PRC2是否有助于CCA的进展并在CCA中发挥作用。

研究进展

02

大量研究揭示了PRC2在癌症进展中的重要作用,并表明它可能是一个有用的治疗靶点。从PRC2的分子功能来看,它在肿瘤细胞的起源和肿瘤的发展过程中建立了一些基因的抑制状态。EZH2是PRC2复合体的一个酶亚基,通过其催化和非催化活性在肿瘤发展中发挥重要作用。靶向EZH2治疗肿瘤是当前涉及肿瘤免疫、肿瘤代谢和肿瘤耐药的研究课题。在本研究中,研究人员从临床数据、CCA细胞、异种移植小鼠和原代CCA模型中证实了PRC2的核心催化亚基EZH2的致癌作用。研究人员发现,敲除PRC2的三个核心亚基(EZH2、SUZ12和EED)以及EZH2抑制剂GSK126、GSK343,会损害PRC2特异性H3K27me3的催化功能,并进一步导致SFRP1启动子的DNA低甲基化和SFRP1的转录激活。

研究人员之前证实了SFRP1是CCA中DNA甲基化转录的高度调控基因。研究表明PRC2和DNA甲基化共同保护癌症中的肿瘤细胞。事实上,EZH2作为募集DNA甲基转移酶的平台,是某些基因启动子中DNA甲基化所必需的。在一些肿瘤中,EZH2可以募集DNA甲基转移酶到相关基因的启动子区域,促进DNA甲基化。研究人员也证实了组蛋白修饰的沉积不足以抑制靶基因的转录。其原因是靶基因的表达受到H3K27me3和DNA甲基化的二价表观遗传调控。

从本研究结果来看,敲除CCA中PRC2的三个亚基之一会导致其他两个亚基的蛋白水平降低,这两个亚基也会损害PRC2的H3K27me3催化功能。相反,SUZ12的转录后修饰通过增强PRC2功能促进催化和抑制靶基因。针对EZH2,目前出现了多种抑制剂,包括针对EZH2特异性H3K27me3催化活性的抑制剂和降低EZH2或EED蛋白水平的抑制剂。包括地西他滨在内的DNA甲基转移酶抑制剂对DNMT3a、DNMT3b和DNMT1具有显著的抑制作用,已被批准用于治疗血液肿瘤和向实体肿瘤扩展。然而,它非特异性地降低全基因组甲基化并导致基因组不稳定,这反过来增加了肿瘤增殖和侵袭的风险。因此,一种新的抗癌思路是通过EZH2抑制剂靶向prc2介导的DNA超甲基化引起的肿瘤进展。

在体外和体内,抑制EZH2可破坏胆管癌(CCA)的进展

研究结论

03

本研究为PRC2在CCA中的作用和潜在机制提供了深入的见解。它主要针对PRC2介导的H3K27me3和DNA超甲基化,导致SFPR1的二价启动子表观遗传沉默,抑制CCA的进展。这些发现表明,靶向PRC2,例如使用EZH2抑制剂,可能是开发CCA抗癌药物的一种有希望的方法。

参考资料:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1502

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

热门·直播/活动

北京|12月19日-20日

▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布)

点击对应文字 查看详情