Science新综述：林大宇等总结下丘脑调控先天社会行为的机制

性行为、亲代行为和攻击性行为是个体繁殖成功和物种生存的核心，因此受到固定神经回路的支持。内侧下丘脑包含三个高度互连的核团——视前核（MPN）、腹内侧下丘脑的腹外侧部分（VMHvl）和腹侧乳头体核（PMv），构成生殖行为控制“中心”（reproductive behavior control column ,RBCC）。RBCC整合了各种激素和代谢线索，并调整了动物的身体活动，从而增加了社交机会。RBCC进一步参与中边缘多巴胺系统来维持社会兴趣，并强化与社会行为时间锁定的线索和行动。RBCC对于所有有助于繁殖的社会行为都是不可或缺的，包括交配、养育子女和战斗。在这篇综述中，作者总结了最近关于RBCC细胞的分子机制、功能和反应的研究。

近日，美国纽约大学朗格医学中心的林大宇（Dayu Lin）实验室在Science发表重要综述（梅龙博士为本文的第一作者），本综述将分为两部分。

第一部分总结了RBCC细胞在每种社会行为中的功能和反应的研究。

第二部分讨论了RBCC如何控制社会行为的各个阶段，从增加社会探索和维护社会利益到促进完成社会行为。

RBCC在性行为、父母行为和攻击行为中的作用

1. 雄性性行为

男性和女性的性行为回路几乎没有共同点。对于男性来说，内侧视前区（MPOA），包括MPN及其周围区域，自20世纪60年代初以来一直被认为是最重要的部位。最近，单细胞和细胞核RNA测序揭示了MPOA细胞的高分子异质性，导致了一系列研究来完善交配相关MPOA亚群的分子身份。包括MPOA中雌激素受体α（Esr1）表达细胞（MPOAEsr1），MPOA中表达速激肽受体1（Tacr1）的细胞（MPOATacr1）。

VMHvl在男性性行为中的作用似乎相对较小。PMv接收来自内侧杏仁核的密集输入，内侧杏仁核是一个社会气味和信息素处理区域，因此被认为是RBCC的感觉中继。因此，MPOA可能是介导雄性交配的主要位点，而VMHvl和PMv似乎在雄性-雌性相互作用的早期阶段发挥次要作用。MPOATacr1细胞代表了男性性行为最精细的群体[Fig.1]。

1. 雌性性行为

自20世纪70年代以来，许多损伤和刺激实验已经证明了VMHvl在女性性行为中的关键作用。雌性VMHvl包含两个亚区，这两个亚组都表达丰富的PR和Esr1，但只有侧亚区（VMHvll）在雌性性行为过程中被强烈激活。当表达胆囊收缩素A受体（Cckar）（一种侧亚区特异性基因）的VMHvl细胞被化学或光遗传学激活时，女性的性接受能力迅速增加。PMv对雌性生殖也至关重要，但其作用与VMHvl不同。具体来说，PMv使代谢信号能够调节生殖神经内分泌轴。MPOA一直被发现可以抑制女性的接受能力，可能是通过其对VMHvl的强烈抑制输入。因此，与雄性交配回路相反，雌性性行为主要由VMHvl和PMv介导，而MPOA可能发挥负面作用。VMHvllCKAR和PMvLepr细胞代表了迄今为止女性性行为最精细的群体。

1. 亲代行为

雄性和雌性都可以表现出所有的亲代行为（parental behavior），但存在一些数量差异。自1974年以来，MPOA一直被认为是控制亲代行为的关键区域。小鼠体内的雄性和雌性MPOAEsr1细胞在幼犬接近和取回过程中都是必要的、充分的和自然活跃的。在Esr1阳性细胞亚群中表达的降钙素受体（Calcr）优先标记为亲代行为激活的MPOA细胞。

与MPOA在父母护理中的关键作用相反，VMHvl和PMv似乎是可有可无的。VMHvl失活或PMv损伤没有导致产后护理的任何不足。总之，现有数据支持MPOA（而不是VMHvl和PMv）是驱动两性亲代行为的关键RBCC区域。MPOACalcr细胞代表了亲代行为最精细的群体。

1. 攻击行为

雄性和雌性攻击行为的神经基础在性质上是相似的。过去十年的研究确立了VMHvl在雄性和雌性攻击中的核心作用。此外，最近的工作揭示了VMHvl细胞反应的灵活性。例如，随着性经验的增加，VMHvl中雄性和雌性诱导的激活模式变得更加明显。值得注意的是，只有后部VMHvl与攻击性有关；前部VMHvl介导同物种间的自卫行为和社会恐惧。

在雌性小鼠中，只有内侧VMHvl（VMHvlm）与攻击性相关。使用活性依赖性单细胞RNA测序（Act-seq），鉴定了神经肽Y受体Y2（Npy2r），一种VMHvlm偏向基因，作为雌性攻击群体的遗传标记。

PMv也是雄性和雌性攻击的关键部位。体内记录显示，PMv细胞与VMHvl细胞一样，优先对攻击性社交线索做出反应。然而，PMv与VMHvl的不同之处在于，它在社会调查期间的反应比攻击更多。目前的数据表明，VMHvl和PMv是雄性和雌性攻击性的中心，而MPOA抑制这种行为。就细胞群而言，雄性的VMHvlEsr1细胞（相当于VMHvlPR细胞）和雌性的VMHvlNpy2r细胞是目前最明确的攻击性神经元群体。

RBCC细胞的一般组织

当把所有社会行为的回路放在一起考虑时，会得出几个普遍的结论。

首先，VMHvl和PMv具有相似的社会功能，且与MPOA相反。例如，VMHvl和PMv促进两性的攻击性和雌性的性行为，而MPOA激活抑制这些行为。MPOA促进父母行为，而VMHvl减少亲代行为。

其次，支持不同社会行为的细胞通常占据VMHvl或MPOA内的不同亚区。例如，外侧和内侧VMHvl分别介导雌性的性行为和攻击行为。第三，RBCC中与战斗和交配相关的细胞在两性行为中都会相互拮抗。在雄性中，激活交配相关的MPOAEsr1细胞抑制雄性间的攻击性，而激活战斗相关的VMHvlEsr1细胞抑制雄性和雌性的交配。

最后，随着研究数量的增加，每种行为的“分子定义群体”将不断增长。根据记录和功能研究，MPOA中表达Gal-、Esr1-和Calcr的细胞都被发现对驱动亲代行为至关重要。

RBCC协调社会行为的多个方面

1. 社交遭遇

动物必须通过身体接触来参与社会行为。作者认为RBCC的第一个作用是调节动物的身体活动。当GABA能MPOA细胞（MPOAVGAT）、VMHvlEsr1细胞或表达Nkx2-1的VMHvl细胞（VMHvlNkx2-2）被人工激活时，动物会增加运动。相反，VMHvl中Esr1或Nkx2-1的缺失会减少雌性小鼠的体力活动并导致肥胖[Fig.3]。RBCC表达丰富的神经调节剂、神经肽和激素受体，这使得指示动物生殖、代谢、昼夜节律和其他内部状态的各种小分子能够调节正在进行的细胞活动，从而调节动物的身体活动。

1. 社会兴趣

一旦动物相遇，下一步就是识别社会目标的身份。尽管VMHvl和MPOA损伤或抑制持续改变社会偏好，但这可能并不反映性别判别的缺陷，因为被操纵的动物通常表现出相反的偏好，而不是没有偏好，这表明它们仍然能够区分雄性和雌性。事实上，性别认同信息广泛分布在边缘系统中，包括下丘脑内侧上游的区域。

RBCC可能通过参与中边缘多巴胺能通路来促进和维持社会兴趣。在最初的社交接触中，伏隔核（NAc）中多巴胺的释放与总的相互作用时间呈正相关。抑制腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元会减少与不熟悉目标的社交互动。相反，VTA投射到NAc多巴胺能投射的光遗传学激活显著增加了社交时间。值得注意的是，RBCC- VTADA-NAc回路对于完全社会行为的强化性质也是必不可少的。

总结展望

RBCC协调所有与生俱来的社会行为，为生殖行为服务。MPOA驱动雄性的性行为、父亲行为和母亲行为，而VMHvl和PMv促进雌性的性行为和攻击性。MPOA与VMHvl和PMv可能具有对抗性关系，正如它们在多种社会行为中的对立作用所表明的那样。

在基础水平时，RBCC根据激素和代谢信号调整动物的身体活动，从而调整社交接触的机会。一旦遇到社会目标，RBCC就会与多巴胺系统接触，以维持社会兴趣，并加强导致成功完成社会行为的行动和环境。PAG已成为执行VMHvl驱动的社交行为的关键中脑中继，但将MPOA信号转化为运动动作的中脑区域仍然难以捉摸。不管确切的回路如何，作者提出了一个下丘脑和脑干-脊髓双重控制系统，用于每一个社会行动的运动执行。