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来自四川大学华西医院的XueYing Zhang，Rui Gao，ChangTeng Zhang，Tao Zhu，以及Chan Chen等多名研究人员在Signal Transduct Target Ther期刊（IF=39.3）上，发表了题为“Extracellular RNAs-TLR3 signaling contributes to cognitive impairment after chronic neuropathic pain in mice”的文章，并揭示了慢性神经病理性疼痛后认知功能受损的新机制。
据研究统计，大约11%到40%的人患有慢性疼痛，寻找慢性神经病理性疼痛诱发认知功能障碍的关键调控因子，探索有效的治疗靶点，对于预防认知障碍具有重要意义。
研究人员通过坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）来模拟小鼠慢性疼痛后的认知障碍，并进行旷场试验(OFT)，Y型迷宫等行为学实验，发现CCI能导致小鼠神经病理性疼痛伴认知功能下降。随后用免疫荧光染色检测CCI后的TLR3水平，发现海马神经元中TLR3表达明显增加。
接下来，研究人员选用TLR3基因敲除（KO）和神经元特异性敲除TLR3（不影响疼痛阈值）小鼠再次进行行为学实验，发现两种小鼠的认知功能均有所增强，并且能降低海马区域的炎症反应和凋亡。WB分析以及高尔基染色结果表明，TLR3在慢性神经病理性疼痛后海马神经可塑性中具有重要作用。
同时，研究人员还检测了海马、坐骨神经和血清中的exRNA水平，发现exRNA [特别是双链RNA（dsRNA）]水平升高，并观察到dsRNA与TLR3的共定位有所增加。进一步研究发现，人工合成的dsRNA类似物poly(I:C)可提高海马中dsRNA和TLR3的水平，加剧CCI引起的认知能力下降，并且该类似物在TLR3 KO小鼠中不起作用。
此外，使用dsRNA/TLR3抑制剂后，可发现CCI小鼠的认知功能有所改善，且经外源RNA处理，神经元中的dsRNA水平显著增加，并与TLR3共定位。
综上所述，研究人员发现靶向dsRNA-TLR3信号通路有可能减轻海马炎症反应、神经元凋亡和神经可塑性变化，从而改善慢性疼痛条件下的认知能力下降，并提示靶向dsRNA/TLR3通路对于伴有认知功能下降的慢性疼痛的研究和预防具有重要作用。
本研究使用了购自AbMole的Capsaicin（M3422，辣椒碱），该产品是辣椒属红辣椒的活性成分，同时也是TRPV1的激动剂，能通过激活TRPV1，以TRPV1依赖的方式诱导自噬（autophagy）。研究人员通过使用1 µM的Capsaicin处理雪旺细胞系RSC 96，诱导exRNAs增加，从而模拟CCI引起的损伤。
鸣谢：Zhang X, Gao R, Zhang C, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Aug 7;8(1):292.