近日，华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授、马毅副教授联合深圳人民医院刘凯胜和广州医科大学附属第二医院雷琪教授在国际著名期刊Chemistry of Materials（IF=10.508）杂志上在线发表题目为“Membrane Fusion Liposome-Mediated Ferroptosis Explosion for Enhanced Cancer Therapy”的研究论文。华南理工大学生物科学与工程学院博士研究生孔繁晖为第一作者。
铁死亡（Ferroptosis）是最近发现的一种程序性细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物（LPO）的过度积累。与被肿瘤细胞内在/获得性凋亡抗性削弱/抑制的半胱天冬酶依赖性的细胞凋亡途径不同，铁死亡已被证明是RAS突变肿瘤的“致命弱点”。值得注意的是，只有当LPO累积水平超过了细胞浆膜和线粒体膜的损伤阈值时，肿瘤细胞才会发生铁死亡。含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂最容易受到氧化攻击，在氧化时产生有毒的PUFA过氧化物和其他副产品（如丙二醛），促进膜损伤和随后的铁死亡。但是当前的研究也发现，肿瘤细胞的抗氧化防御系统可以保护肿瘤细胞免受LPO的积累，从而减弱氧化攻击和铁死亡的最终治疗结果。其中，syetem xc--谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴被认为是规避细胞铁死亡那个的关键途径。因此，有效的铁死亡介导的抗肿瘤治疗需要LPO迅速且以压倒性的态势在细胞膜中积累，以对抗抗氧化剂防御系统system xc--GSH-GPX4并迅速使氧化还原平衡失衡；基于此我们开发了一种膜融合脂质体既能实现LPO的大量积累又能抑制抗氧化系统进而发挥高效诱导肿瘤细胞铁死亡的效果。
图1.膜融合脂质体介导的铁死亡风暴用于增强癌症治疗
在该研究中，报道了一种膜融合脂质体，它能优先将氧化性脂肪酸转移至癌细胞细胞膜上，同时损害细胞抗氧化系统，从而诱发快速和高效的"铁死亡风暴"。作为细胞内LPO发生器的亚油酸氢过氧化物（LAOOH）被添加到膜融合脂质体配方中，该配方进一步加入了DSPE-PEG-cRGD以与肿瘤细胞膜上的αVβ3受体结合赋予肿瘤靶向能力。同时，作为主导细胞内GSH合成的system xc-抑制剂，柳氮磺胺吡啶（SSZ）被装载在磷脂双分子层中。所制备的氧化脂质体（Liposome-LAOOH@SSZ-cRGD，LLS-R）可以在血液中实现循环，并通过增强渗透性和保留（EPR）效应和选择性的cRGD结合在肿瘤部位积累。在cRGD与肿瘤细胞膜上的整合素αVβ3受体结合后，LLS-R自发地与细胞膜融合，提供LAOOH，与含PUFA的磷脂结合，使随后的脂质过氧化成为可能，而SSZ分布在膜上，迅速阻断SLC7A11，防止LPO的减少。值得注意的是，用LLS-R处理的RAS突变肿瘤细胞HT1080显示出典型铁死亡的形态学特征和脂质代谢特征。除了促进铁死亡外，压倒性的LPO积累还能介导"旁观者效应"，使邻近的肿瘤细胞对后续治疗敏感，提高了体外和体内的肿瘤抑制效果。此研究通过膜融合递送策略实现了高效诱导肿瘤铁死亡，为RAS突变肿瘤的治疗提供了新的解决思路。
该研究得到了国家自然科学基金（52003086, 21972047, 22122206）及广东省自然科学基金（2021A1515010724, 2021A1515220051, 2022A0505050008）等项目的支持。
来源：华南理工大学
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.3c00444