▎药明康德内容团队编辑
细胞疗法的临床研究正在中国迅速兴起，尤其在血液肿瘤领域，CAR-T疗法正在走向临床应用，兑现“治愈”潜力，已被写入血液肿瘤领域的多部中国临床指南。
CAR-T疗法将如何造福广大血液肿瘤患者？在临床实际应用中又需注意哪些方面？细胞疗法能否逐渐成为主流选择？作为细胞疗法临床研究的领航专家之一，华中科技大学同济医学院附属同济医院（武汉同济医院）血液内科李春蕊教授分享了她的临床管理经验、创新疗法研究成果，以及对于治疗发展趋势的洞见。
CT103A为驯鹿医疗与信达生物制药联合开发的一款全人源BCMA CAR-T细胞疗法，李春蕊教授是该疗法中国全国多中心牵头单位PI之一。目前这款疗法已进入临床研究后期、2023年有望上市，用于血液系统第二大恶性肿瘤——多发性骨髓瘤的复发难治患者，在不同研究阶段获得了95%-100%的总缓解率。
专家简介
李春蕊 主任医师 教授 博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员；
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会 主任委员；
中华医学会肿瘤学分会 青年委员；
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员；
CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员；
负责多项临床研究，研究成果多次在ASH/EHA/ASCO/IMW等国际大会上口头交流；以一作或者通讯作者发表包括Blood等在内的SCI论文20多篇。
药明康德内容团队：整体而言，血液肿瘤的治疗有哪些方面亟需临床突破？细胞疗法目前取得了哪些进展，对治疗格局正在产生哪些影响？
李春蕊教授：血液科常见的三大肿瘤，如淋巴瘤、白血病及多发性骨髓瘤传统治疗后仍然有较高的复发率，治疗方面仍然存在着极大的挑战。近几年，CAR-T疗法的出现极大地改变了部分恶性血液肿瘤患者的治疗格局。
B细胞淋巴瘤：以常见的弥漫大B淋巴瘤为例，一线R-CHOP方案可使大约50%的患者获得痊愈，但还有部分患者即使历经二线及造血干细胞移植（HSCT），仍然无法获得痊愈。靶向CD19（或者序贯CD22）CAR-T治疗使得部分复发和/难治性B细胞淋巴瘤患者有望在不需要进一步干预的情况下实现完全治愈。一些累及中枢、睾丸、乳腺等免疫豁免器官的淋巴瘤，CAR-T治疗效果亦有限，将传统的自体HSCT与前沿的CAR-T疗法相结合用于淋巴瘤治疗，可以使这部分患者有机会实现痊愈。
多发性骨髓瘤：尽管接受系统规范治疗的标危患者中位生存期较长，但患者一旦进入复发难治阶段，生存期有限。靶向BCMA CAR-T治疗极大提高了这类患者的生存期，例如，患者可以在无维持治疗的条件下获得长期缓解，当然，随着时间的推移，患者疾病进展的风险持续存在。
B细胞急性淋巴细胞白血病：靶向CD19 CAR-T治疗后的完全缓解（CR）率非常高，但只有少部分患者可以在没有后续治疗的情况下被治愈。虽然在CAR-T细胞治疗后是否需要采用序贯异基因HSCT以获得持久缓解仍有争议，但是越来越多的证据表明，在成年患者中，CAR-T细胞治疗后达到CR的患者推荐进行序贯异基因HSCT。对于PH阳性的患者，推荐CAR-T细胞治疗后应用酪氨酸激酶抑制剂药物维持治疗。
药明康德内容团队：您正在牵头一项靶向BCMA的CAR-T疗法伊基奥仑赛治疗复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床试验。R/R MM的治疗现状如何？这款在研CAR-T疗法有哪些不同和优势？
李春蕊教授：通常三线以后复发患者的无进展生存期及总生存期较短，平均只有不到1年的生存期。
伊基奥仑赛是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，CAR结构采用全人源scFv（单链可变区片段），可绕过宿主潜在的抗CAR免疫原性，同时保留抗肿瘤活性，而既往同类疗法的scFv多为动物源。 此外，CAR结构中采用4-1BB作为共刺激域。以上两个方面的设计均有助于提升CAR-T细胞的持久性，有利于实现更长期持久的疗效和生存。伊基奥仑赛的临床研究数据显示，与现有疗法相比，能大幅延长这些患者的生存，且安全性良好。伊基奥仑赛在以下几个方面给我们留下了深刻印象：
1. 整体疗效数据惊艳：
IIT研究的早期剂量递增扩展阶段，共入组18例R/R MM患者，总缓解率（ORR）达到100%，（严格意义的）完全缓解（CR/sCR）率也到72%，上述数据发表于BLOOD。如今距离研究启动过去4年，中位无进展生存期（PFS）数据也已出炉，长达2年以上。
基于IIT研究的出色数据，武汉同济医院团队和中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授联合发起了多中心1/2期临床研究，截止2022年9月中位随访时间达到13.8个月，101例患者的ORR 96%，≥CR 74.3%，即使在既往接受BCMA CAR-T治疗的患者中，ORR高达75%，≥CR 达到了41.7%。该疗法起效较快，中位达首次缓解时间为16天。
12个月PFS率为78.8%；CR以上缓解患者12个月PFS率89.5%。所有获得CR/sCR疗效的受试者均达到微小残留病（MRD）阴性，82.4%患者MRD阴性持续时间超过12个月。
2. 安全性特征良好，风险可控：≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为1%；只有两例患者发生了免疫效应细胞相关的神经毒性（ICANS），其中1级与2级ICANS各1例，两例ICANS表现为短暂的意识水平的下降，在没有干预的情况下自行恢复。
3. 强效的扩增能力和持久的存续时间：目前已知CAR-T动力学与疗效维持、患者预后密切相关。伊基奥仑赛在回输后12个月仍然有50.0%的患者体内可以监测到CAR-T细胞的存在，而且该产品CAR-T细胞载体拷贝数在体内存续时间与至进展时间及MRD阴性持续时间显著相关。
4. 针对该药物的抗药抗体（ADA）低：细胞回输后3个月内仅2%的受试者检测出抗药抗体。
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药明康德内容团队：新兴疗法类型的临床应用也对临床管理提出了挑战。基于您的经验，CAR-T治疗的全程管理有哪些要点？
李春蕊教授：全程管理是CAR-T治疗疗效与安全性的保证。细胞免疫治疗全程管理包括四个方面：
1）CAR-T细胞制剂制备质量管理规范， 确保CAR-T疗法的安全性和有效性，疗法制备的透明化和标准化；
2）医疗机构管理CAR-T细胞疗法临床应用的规范；
3）医务人员对接受CAR-T治疗患者的规范化全程管理，建立统一的CAR-T治疗指南；
4）基因治疗产品长期随访，需要系统性的收集临床数据，资源共享，并加强监管机构、CAR-T疗法研发公司、医疗机构和患者之间的沟通。
临床上在以下几个方面尤其需要注意：1）患者筛选及基线评估：对候选患者进行治疗靶点鉴定，并充分评估基础疾病、既往治疗线数、感染风险等情况。2）单采前评估：特别避免在患者感染期采集细胞。3）桥接治疗的选择：对于商业化疗法，尽量选择患者敏感的药物；4）其他：淋巴细胞清除化疗，CAR-T细胞输注前、输注中及输注后不良反应管理及后续中长期随访等。
药明康德内容团队：细胞疗法用于血液肿瘤的探索，目前集中在后线治疗。促进治疗前移，需要解决哪些问题？
李春蕊教授：已有不少临床中心正在探索细胞疗法的治疗前移，总体原则是优先关注高危、从现有疗法中获益有限的群体。促进治疗前移，一方面需要在细分目标人群中积累充分的临床数据，证明未竟需求； 另一方面，多中心大样本研究以及严格设计的随机对照试验能够提供更坚实的数据，为识别潜在获益人群提供洞见。
药明康德内容团队：解决当前细胞疗法的挑战，您团队还关注哪些治疗策略？
李春蕊教授：除了患者基线条件的筛选，临床已经注意到，不同CAR-T疗法的整体疗效和安全性是有差异的。 双靶点乃至多靶点是当前热点之一，目前认为靶点未必是越多越好。 在CAR的结构设计上，共刺激因子是一个影响因素，人源性抗体和动物源性抗体的疗效差异也值得关注。
药明康德内容团队：在血液肿瘤的细胞治疗临床研究中，当前有哪些关键的发展趋势值得关注？
李春蕊教授：目前新药研发生态圈都更理智地选择不同的治疗策略，靶点也更多样化。比如通用型CAR-T、能够大幅缩短制备周期的FasT CAR技术、NK细胞疗法等多个方向，在临床研究中都有初步布局。CAR-T赛道并不应该过分拥挤，这样有助于行业良性发展。
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药明康德内容团队：近年来在中国开展的细胞疗法临床试验数量快速增长，但仍以早期临床为主。候选疗法研发成功，需要关注哪些因素？
李春蕊教授：疗效和安全性是一款候选疗法的硬指标。 除此之外，从最初的IIT到后期临床研究的多个环节都离不开多方合作。 比如，需 要与监管机构持续交流、确保研究方向与审评目标一致。研究者和临床中心的选择也非常重要，研究者的经验影响着并发症能否妥善处理，从而影响安全性评估。
药明康德内容团队：您如何看待细胞疗法的发展前景，能否为我们描绘一幅10年后的场景？
李春蕊教授：10年后，细胞疗法等创新疗法将有望成为一类普药，治疗格局将发生很大的改变。首先，随着技术发展，成本会大幅降低。 其次，随访时间的延长将让我们更深入理解细胞疗法的疗效和安全性，结合患者分层的疗法定位更清晰。 再者，细胞疗法与其他不同类别疗法之间的组合策略，也会带来全新的治疗选择。
药明康德内容团队：您如何看待医学界与产业界合作在疗法创新中的影响？行业应该如何构建和加速合作，促进前沿疗法造福患者？
李春蕊教授：医学界和产业界的合作非常重要。 医学研究者的设想要转化为一款实实在在的疗法，离不开产业界的投入。 反之，产业界也需要辅助临床医生了解创新疗法、促进临床应用。 临床应用经验反馈至产业界，有助于下一代疗法的持续迭代发展。 双方的密切沟通和协调，将促进创新疗法的不断涌现。
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