曹操在建安四年（公元199年）年初，又以汉献帝之名命令自己、孙策、卫将军董承、益州牧刘璋等人一起讨伐袁术、刘表，孙策接到诏书后，即整顿军队准备对袁术发起进攻。孙策的军队还没有出发，袁术就病死了，孙策就势率军西进讨伐杀父仇人、驻扎在夏口（今湖北省武汉市）的黄祖。
孙策的军队行至石城（今安徽省池州市贵池区西）时，听说了刘勋倾巢出动、进攻上缭的消息，他当即命令堂兄孙贲、孙辅二人率领八千军队继续推进到彭泽（今江西省湖口县），切断刘勋的退路，他自己则与周瑜二人率领两万军队弃舟登岸，奔袭皖城。孙策很快就攻克了皖城，俘获袁术、刘勋的家眷以及袁术旧部三万余人。而后，孙策任命李术为庐江太守，留下三千军队驻守皖城，把俘虏全部押回了江东。
刘勋回到彭泽，又被孙贲、孙辅击败，遂从浔阳（今江西省九江市）徒步来到置马亭（在今九江市境内）。听说孙策已经攻克了皖城，刘勋只得率军西逃，来到西塞。不久，刘勋又来到流沂（今湖北省鄂州市），在那里构筑防御工事，并向刘表、黄祖求救。黄祖派遣其子黄射率领五千水军前来增援，孙策率军乘胜追击，再次大破刘勋，刘勋与刘偕逃到许都，投降了曹操，黄射也退去了。孙策缴获了刘勋一千多艘战舰，俘虏了刘勋两千多人马，而后，继续西进向夏口（今湖北省武汉市）的黄祖发起了进攻。刘表派侄儿刘虎、部将韩晞率领五千长矛军前来助战。
十二月八日，孙策兵临沙羡（在今湖北省嘉鱼县北长江中，从晋武帝以后迁至今湖北省武汉市武昌区南）。十一日凌晨，孙策率领周瑜、吕范、程普、孙权、韩当、黄盖等将向黄祖、刘表联军发起了猛烈的攻击，很快就大破黄祖军，阵斩刘虎、韩晞等两万多人，俘获黄祖妻子儿女，缴获六千多艘战舰，各类财物堆积如山，黄祖军被水淹死的又有上万人，唯独黄祖脱逃。
孙策发兵进攻夏口的黄祖，是因为∶
一、有许都朝廷的命令。此时各个军阀都是深谙纵横捭阖、远交近攻之术，刘表、张绣与曹操为敌，且与袁绍勾勾搭搭，曹操出于牵制刘表的目的，鼓动孙策进攻袁术、刘表，是题中应有之义。
二、黄祖与孙策有杀父之仇。七年前，孙策之父孙坚被黄祖射杀，此仇一直未报，如今，孙策手里握有汉献帝的诏命，前去讨伐黄祖是名正言顺之事。
三、迷惑刘勋。孙策以讨伐黄祖之名，整顿军队西上，不会引起刘勋的警觉。在孙策大军西上时，刘勋果然没有介意，反而以为孙贲、孙辅之军是在帮助自己，结果，让孙策先端掉了老巢。
四、华歆无所作为。太史慈给孙策带来了豫章的绝密情报，孙策由此断定豫章太守华歆根本无所作为，这也是孙策敢于长途奔袭夏口的另外一个原因。
击败黄祖后，孙策并没有继续北上，而是回师东进了，其间的原因也非常简单∶有人也想端掉他孙策的老巢。
此人便是伏波将军陈登。陈登在广陵郡很有威名，史称，他"忠亮高爽，沈（沉）深有大略，少有扶世济民之志。博览载籍，雅有文艺，旧典文章，莫不贯综”，在东汉末年也是一位风云人物。
据《先贤行状》及《三国志·孙策传》注引《江表传》称，陈登将广陵的治所迁至射阳（今江苏淮安市东南）。陈登在广陵期间，赏罚严明，深得当地百姓的喜爱，海盗薛州拥有一万多户部众，也归降了陈登；陈登还兴修水利，百姓们称之为陈登塘。陈登在江淮之间深得人心，遂产生了吞并江东孙策的野心。
如前所述，陈登是陈瑀的侄儿，孙策将陈瑀灭掉，陈登一直伺机想替叔父报仇雪恨。当他看到孙策倾巢出动，长途奔袭黄祖后，也效法陈瑀、袁术的故技，暗中派人潜入江东，给严白虎的余党封官许愿，企图将江东搞乱。
孙策当然想一举灭掉刘表、黄祖，但他对陈登的心思也是洞若观火，对其不得不防。况且，孙策在江东的地位尚不十分稳固，尤其是他在平定江东过程中，诛杀了大量江东大族以及对自己不恭的名士们。
孙策清除江东大族固然有他不得已的苦衷，但势必带来巨大的负面影响，这些长期盘踞在江东的大族豪强们虽然受到很大的打击，可是，他们潜在的影响力仍然不容小觑，一旦有个风吹草动，势必风云再起。另外，在泾县以西的豫章郡还有一个华歆需要解决。华歆虽然不是一位英雄人物，但在他的周围不乏蠢蠢欲动的宗部头领，时间一长，如果再出现一位英雄人物，将会直接威胁到江东腹地，因此，孙策只有趁机全取了江南，才有余力与群雄争夺中原。
当孙策挥师东进时，遂打算顺便解决了华歆，于是，他率军进入豫章郡，驻扎在椒丘（今江西省新建县北）。虞翻曾任王朗的功曹，而王朗与华歆是老友，因此，孙策想不战而屈人之兵，让虞翻前去劝降，他对虞翻说∶“华子鱼当然是位大名鼎鼎的人物，却不是我的对手。如果不开城投降，战鼓一鸣，不能不会出现伤害，你替我走一趟，替我传达我的意思。”
虞翻来见华歆，对他说∶“我听说大人与我们郡的前任太守王朗齐名，闻名四海，虽然我偏居东南一隅，对您却非常敬仰。”
华歆谦虚地说∶"我不如王会稽。"
虞翻又说∶ “我不知豫章郡的粮草、兵器以及居民的战斗力，与我们郡相比如何”
华歆回答∶“差远了。”
虞翻又说∶ “大人称不如王会稽，那是谦虚之词；精兵不如会稽郡，那倒是真的。孙讨逆智略超过当世，用兵如神，过去，曾赶跑了刘扬州（指刘繇），这是大人亲眼所见的；而后又南定我们郡，想必大人也听说过。如今，大人打算困守孤城，粮草不足，如果不早早决断，后悔就来不及了。如今，孙将军的大军已经近在椒丘，在下也将回去，如果大人到明天中午仍然定不下迎接孙将军的决定，在下就告辞了。”
华歆说∶“我在江南时间也长了，经常想北返中原，孙会稽前脚来，我后脚就离开这里。”
华歆连夜命人撰写迎降檄文，第二天一大早，就派人来到孙策军中奉迎。孙策遂率军进抵豫章（今江西省南昌市）城下，华歆身穿便装出城相迎。孙策对华歆说∶ "府君德高望重，名满天下，为远近人心所归。孙策我年少幼稚，应该以子弟之礼见您!”遂向华歆下拜，奉为上宾。
孙策在短短的数月之间，就占皖城，破刘勋，败黄祖，下豫章，以一旅之众轻松挫败了三方势力，不费吹灰之力就将自己的势力范围向北拓展到了长江以北，向西延展到了豫章。他不仅用兵如神，更重要的是还具备那种超群的战略眼光和对世事人心敏锐的洞察力∶打刘勋，靠的迷惑和偷袭；败黄祖，靠的是果敢和顽强；降华歆，靠的是自信和智谋。曹操听说孙策平定了江南，感到非常头疼，他经常把孙策挂在嘴边，叹息着说道∶“这个小疯狗实在是难以对付啊!”
得到豫章郡以后，孙策将豫章郡一分为二，又成立了一个庐陵郡（今江西省吉安市），任命孙贲为豫章太守，孙辅为庐陵太守。恰巧，割据庐陵的变民头领僮芝病死了，孙辅遂进驻庐陵。孙策又命周瑜镇守巴丘（今江西省峡江县北），负责接应豫章、庐陵两地，又能监视他这两个堂弟（孙贲、孙辅二人是亲兄弟）。
孙策在占领皖城、豫章后，一改大肆杀戮大族的做法，对袁术一家非常照顾，后来，袁术的女儿嫁给了孙策的二弟孙权，袁术的儿子袁曜被拜为郎中，袁曜的女儿又嫁给了孙权的儿子孙奋；攻克豫章后，孙策收敛刘繇的棺材，善待他的家眷，这一系列举措都让孙策赢得了士大夫们的好评，也使孙策开始稳固江东的统治。