在当前全中国的新冠疫情有所抬头，特别是上海，已经由于疫情严重而陷入了封城局面，所有中国人都理所当然地对国内广泛使用的灭活疫苗的效果极为关注，他们的效果能顶住传播力极强的奥米克戎变株的攻击吗？
前一段时间，香港大学发表了今年香港疫情爆发以来，辉瑞RNA疫苗和科兴的灭活疫苗之间预防效果的对比【1】，结果应该是让全中国的人都松了一口气。因为这个研究显示，60岁以上老人这个新冠的高危人群，两针RNA疫苗对重症乃至死亡的保护率是88%，科兴疫苗是74%， 低得并没有很多。更重要的是，不管是接种哪一种疫苗，第三针加强针下去，两种疫苗品牌的保护率都升高到了98%。这一下子就增强了人们在大陆继续在老年人中普及疫苗（不论品牌）的信心，，特别是在两针全面接种之外的加强针。
其实这个貌似振奋人心的结果和历史的数据都是吻合的，并没有什么让人大惊小怪的地方。比如去年年中，科兴疫苗在《柳叶刀》上发表的以土耳其为主的数据【2】，对有症状感染的保护率为83%，当时还是以更老的阿尔法株为主，所以现在针对奥米克戎的效果肯定有所下降了，但是大趋势不会变。
更重要的是，智利这个使用科兴疫苗最广泛的南美国家，在一年前发表了真实世界的应用数据【3】，如下图所示，中间的图是进ICU的重症患者数量增加的趋势，右手图是死亡数量增加的趋势。
在这个图中，红色曲线代表的是60岁以下的人群，他们由于接种率低，因而重症和死亡率在疫情高峰期急速上升，而蓝线是70岁以上的老人，他们的重症和死亡率与年轻群体相比，被极大的压平了，这唯一的解释就是70岁以上的老人为该国科兴疫苗的优先接种者。
所以说港大的这一篇文章已经是第三波的证据，来支持科兴疫苗的有效性了。
但是对港大的这篇文章，表示怀疑态度的人还不少。其中有部分是合理的质疑，他们的依据是耶鲁大学的知名免疫学家岩崎明子团队今年一月在《自然医学》杂志上发的一篇论文【4】，在该实验中她们发现两针科兴疫苗在人体中诱导出来的抗体，对之前的德尔塔和原始毒株的中和能力还差不多，但是中和奥米克戎株的活性几乎没有，而今年初攻陷香港的主要就是奥米克戎。
这样问题就来了，没有中和抗体的话，何来的防重症和防死亡？
其实，科兴这种灭活疫苗还具有RNA疫苗所缺乏的某些特点。
又是香港，去年的八月份，香港中文大学发表了一个研究报告，除了确认了灭活的科兴疫苗所诱导的中和抗体的确低于RNA疫苗之外，还发现了科兴疫苗诱导出来的两种针对新冠病毒结构蛋白的T细胞应答比RNA疫苗还强烈（Both vaccines induced SARS-CoV-2-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses at 1 month post-vaccination but CoronaVac elicited significantly higher structural protein-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses）【5】。
这种所谓的病毒结构蛋白，有一个很重要的成分叫做病毒核衣壳蛋白，Nucleocapside protein，N protein，就是下图显示颗粒内部藕荷色条带一样的结构。
在最初的新冠感染研究中，科学家们发现病毒感染在人体中诱导出来的抗体，主要就是针对新冠刺突蛋白的。因此，当时大家对核衣壳蛋白这样的结构成分在免疫应答中的作用并没有什么认识。所以当时大部分高端的疫苗设计，比如辉瑞和Moderna的RNA疫苗，牛津/强生/康希诺/俄国卫星的腺病毒载体疫苗，或者是Novavax的蛋白亚基疫苗，都编码的是新冠刺突蛋白的序列。随着后来这些产品保护率的揭晓，这个宝也押对了。
但是随着越来越深入的研究，比如在去年的五月，以澳大利亚墨尔本大学为主的研究团队发现新冠的核衣壳蛋白在细胞免疫中起到重要作用【6】，这样，灭活疫苗的优势一下子就被提升了。
这是因为：
- 当前的RNA疫苗仅仅编码单一的病毒刺突蛋白，虽然能诱导出强烈的针对病毒颗粒表面的免疫反应，但是仅此而已，巧妇难为无米之炊。
- 而灭活疫苗是全病毒体疫苗，除了刺突蛋白之外，还有核衣壳蛋白成分。
那么为什么在各种文献的报道中，RNA疫苗的预防性一般都高于灭活疫苗呢？ 这在于它们诱发的免疫反应途径不同。
RNA疫苗在注射入人体后，携带刺突蛋白基因的RNA片段在纳米脂颗粒的帮助下进入人体的肌肉或者树突状细胞，刺突蛋白在人体细胞内部被生产，这样接近自然状态的病毒抗原，再加上基因工程的改造从而增加稳定性，它们可以在人体细胞内部被一种叫做一型主要组织相容性复合体所识别和结合，进而诱导出强烈的抗体免疫和细胞免疫。
而灭活病毒，是变性的病毒蛋白在无机佐剂的帮助下，在人体内部运转和代谢，和RNA疫苗相反，它基本不能在人体细胞内以自然的形态存在，因而所诱发激活的是一种叫做二型的主要组织相容性复合体。这种通路能够激发以B细胞为基础的抗体免疫，但是对T细胞为基础的细胞免疫激发有限。
这就解释了为什么灭活疫苗诱导出来的中和抗体总体弱于RNA疫苗。
但是万事总有例外，灭活疫苗刺激出的免疫反应其实是五花八门，其中少量的也能在细胞内部和RNA疫苗类似的通路相整合。更重要的是，灭活疫苗给人体提供了除了刺突之外的病毒核衣壳蛋白，这个成分所诱发的细胞免疫能力虽然有限，但也强于RNA疫苗这个单一组分，这是有和没有之间的区别。
这就是为什么香港中文大学发现科兴疫苗诱导出来的针对结构蛋白的细胞免疫活性高于辉瑞疫苗，这就在一定的程度上弥补了灭活疫苗诱导抗体活性强度不够的缺点。更重要的是，灭活疫苗的这些组分所诱导出来的细胞免疫性能，固然在一般性防止感染上能力有限，但是能防重症和死亡，所以灭活疫苗在防老人重症死亡上落后RNA疫苗并不多。更重要的是，在一阵加强针之后，这两者之间在有效性上的竞争基本处于平手了。
在对抗新冠疫情的疫苗工具箱中加入一个抗核衣壳成分，它的另一个好处是，不怕突变。
因为刺突蛋白位于病毒颗粒的表面，长期处于和机体免疫系统作斗争的第一线，为了适应这个高度竞争的环境，它突变的概率特别大，曾经的德尔塔和现在的奥米克戎，都是拜这种竞争和进化所赐。而核衣壳蛋白则深藏病毒颗粒内部，突变率非常低，正是做疫苗抗原的好材料。
当然，疫苗抗原诱导的免疫反应也不是越早越好。所以一个在单纯组分的RNA疫苗和杂合的灭活全病毒之间的一个中间路线就是，特异性地在人类细胞中导入两种高效成分：刺突蛋白和核衣壳蛋白。亚特兰大有一家疫苗小公司叫GeoVax的【7】，正在他们独有的腺病毒载体平台中同时导入两个基因，以期达到同时增强抗体免疫和细胞免疫的目的。此试验已经进入二期临床。
参考文献：
【1】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.22.22272769v1
【2】https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(21)01429-X/fulltext
【3】https://www.ft.com/content/d71729a3-72e8-490c-bd7e-757027f9b226
【4】https://www.nature.com/articles/s41591-022-01705-6
【5】https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/resp.14191
【6】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951417/
【7】https://www.biospace.com/article/geovax-s-novel-vaccine-platform-induces-both-antibody-and-t-cell-responses-/