尼西亚帝国的对外战争总是围绕着生存与复国这两个主题，一海之隔的拉丁帝国是伴随尼西亚帝国始终的敌人，在与其斗争中尼西亚帝国与塞尔柱突厥人和蒙古人都有过军事冲突，据现代学者统计，尼西亚帝国期间，共有大的战争18次，平均约3年一次，这可以说是相当频繁的。
一、尼西亚帝国的巩固与扩张
建国之初，尼西亚国家面临拉丁帝国的追剿，除了以上提到的1204年的一次追击外，1206年已经在尼西亚初步立足的拉斯卡利斯王朝又受到来自拉丁帝国的攻击。此时的亨利已经是拉丁帝国的皇帝了，他率军再次进攻了小亚细亚，而拉斯卡利斯王朝当时还未完成军区制的改革，与两年前一样，无法抵御，但又是保加利亚沙皇卡罗赞再度出手干预，使拉丁帝国与尼西亚国家签订了两年的停战协议。此后双方仍有些小规模的冲突，多以拉丁帝国胜利告终，但无法取得决定性的胜利，双方疲惫不堪。虽然尼西亚帝国在这一阶段与拉丁帝国的斗争中处于劣势，但数次重整军队，坚持斗争，使之生存了下来，有了进一步发展的可能。
拉斯卡利斯王朝的约翰三世在位时，曾南征北战扩大了尼西亚帝国的领土，其中与保加利亚联合，挫败拉丁人的军事行动尤为重要。保加利亚承认尼西亚教会大教长的最高权力，而尼西亚大教长准许其为独立的教区是双方合作的前提。1235年，双方在约翰三世刚刚收复的加里波利签署联盟协议，并在兰普萨库斯举行了狄奥多尔二世与保加利亚沙皇之女的婚礼。1236年联盟进攻拉丁帝国，鲍尔温二世无法抵御，而向西方求援，虽然这次进攻由于保加利亚沙皇的弃约而终止，但事实证明此时的尼西亚帝国已经有了与拉丁帝国一战的实力。
除了拉丁帝国，尼西亚帝国另一个敌人是塞尔柱突厥人。拜占庭帝国时期就与兴起的塞尔柱突厥人摩擦不断，但庞大的帝国勉强还可以抵御游牧民族的冲击，如今的拉斯卡利斯王朝建国于尼西亚，将统治中心转移至小亚细亚地区，阻挡了突厥人向沿海地区发展，使得双方矛盾进一步激化。当时的伊科尼乌姆突厥的苏丹库斯罗一世通过威尼斯人的从中斡旋，与拉丁帝国在1209年签订了针对尼西亚帝国的秘密协议。尼西亚帝国则与西里西亚的小亚美尼亚立奥二世接触，欲共同抵御伊科尼乌姆突厥人的威胁。
拜占庭前任皇帝阿来克修斯三世在国破之后流落欧洲，辗转来到伊科尼乌姆宫廷，要求其帮助复位。伊科尼乌姆突厥苏丹自然不会放过这一机会，他以此为借口，要求狄奥多尔·拉斯卡利斯放弃统治权力，将其归还其岳父，即阿来克修斯三世。双方在美茵德尔河上的安条克附近进行的战斗异常激烈，尼西亚帝国的皇帝极为有限的武装力量是以800名拉丁雇佣兵小股部队为核心，在战争中遭到重创。但是无论如何，他在1211年春季获得了胜利。苏丹在这次战斗中阵亡，被废皇帝阿来克修斯三世被俘，最终在修道院里终老一生。这次战役对于年轻的尼西亚帝国来说，是一次重大的军事胜利，使其威信大增，在富国强兵的道路上更近了一步。
二、拉丁帝国
尼西亚帝国与拉丁帝国的斗争伴随了双方生存的始终，初期拉丁帝国对尼西亚帝国进行了数次追剿，都以失败告终。尼西亚国家实力有所恢复后也一直致力于复国斗争，经历了数次失败。最终在1261年，一个看似巧合，实际上是尼西亚帝国为之做了无数铺垫的时机，米哈伊尔八世率领拜占庭人回到了君士坦丁堡。
尼西亚帝国作为一个平等的势力，与拉丁帝国的斗争，开始于富国强兵改革初见成效以后，也就是复国的斗争。1261年6月，是尼西亚帝国第一次试图复国。这一年，拉丁帝国皇帝去世，新皇彼得伯爵被伊庇鲁斯君主国虏劫而去，不久就在监狱中病逝。尼西亚皇帝狄奥多尔一世趁机与彼得遗孀尤兰德取得联系，提出迎娶彼得之女玛利亚，希望以联姻的方式，重回君士坦丁堡。与此同时，他还派人和教皇代表谈判，力求消除东西教会间的分歧，促成联合统一，为名正言顺地恢复对君士坦丁堡的控制铺平道路。正当这一系列活动紧张地进行之时，狄奥多尔不幸去世，“和平演变”、外交复国的努力付之东流。
约翰三世时期是尼西亚帝国的战略扩张期，对于拉丁帝国的策略也是如此。1225年，约翰三世曾逼迫拉丁帝国签署了承认尼西亚帝国对小亚细亚占领并统治的协议。约翰三世在军事上给予了拉丁帝国足够大的压力，使之在谈判桌上不得不妥协。尼西亚帝国的军队频繁出击，曾经攻占了爱琴海的主要岛屿，如莱斯波斯岛、希俄斯岛、罗德岛、萨摩斯岛、伊卡利亚岛等。此番军事胜利如未遇到伊庇鲁斯君主国的掣肘，应该大有希望进军君士坦丁堡，可惜伊庇鲁斯皇帝担心胜利后皇权被尼西亚皇帝夺走，而未配合最后的攻击。
狄奥多尔二世在位时间较短，在外交和军事领域并未取得前两位皇帝那么令人瞩目的成绩，其子约翰四世继位时年仅7岁，摄政王米哈伊尔八世忙于巩固自己的地位，无暇顾及对于拉丁帝国的军事行动。直至1259年，米哈伊尔八世确立了自己的强权地位，也开始为重回君士坦丁堡做最后的努力。
三、伊庇鲁斯君主国
伊庇鲁斯君主国与尼西亚帝国一样，为科穆宁王朝远亲后裔所建，是拜占庭的流亡势力，并最早发展起来，控制了希腊西北部临近亚得里亚海的伊庇鲁斯地区，与尼西亚帝国距离较远，双方有着共同的目标——恢复希腊人的拜占庭帝国，但两国时而合作、时而反目，互相猜忌，无法为此而共同努力。
1215年，狄奥多尔接任伊庇鲁斯君主国皇帝，他曾经在君士坦丁堡陷落后滞留在尼西亚，并向帝国宣誓效忠，承认尼西亚帝国的宗主权。但是，他在继任皇帝后，立即解除了自己的誓言。他认为自己有安苴利、杜卡斯、科穆宁三个王朝的姓氏，理应由他恢复并统治拜占庭帝国，并自行加冕称帝。如此政治野心和追求，拉斯卡利斯王朝的统治者们自然忌惮，双方的也就无法长久地保持复国盟友的关系，正是伊庇鲁斯君主国的掣肘，使得狄奥多尔·拉斯卡利斯的联姻复国计划未及施行。尼西亚统治者也将注意力从拉丁帝国身上分出了一部分，对于希腊人实力进行分化、整合，在此过程中，推行了坐山观虎斗的策略，在希腊人势力的斗争中采取消极防御的方针，保存自己的实力，等待其互相削弱，而后坐收渔利。
伊庇鲁斯君主国同样与保加利亚人冲突不断，1230年的克洛克提尼扎战役中，伊庇鲁斯君主国失败，在遭到保加利亚人的打击后，实力急剧下滑。1236年，伊庇鲁斯君主国皇帝约翰继位，放弃了对于皇帝权利的要求，承认尼西亚帝国的宗主权，从其伊庇鲁斯成为尼西亚帝国的附属国，在复国后仍以此身份存在。
四、其他势力
保加利亚沙皇是巴尔干半岛上实力强大的王国，他与尼西亚帝国分居拉丁帝国两端，控制着拉丁帝国与西欧母邦的陆上交通要道，对于拉丁帝国和拉斯卡利斯王朝的复国事业来说，他有着比尼西亚更加重要的战略位置，因此与保加利亚的关系至关重要。保加利亚沙皇亚琛二世与伊庇鲁斯君主国结盟，意图弱化并吞并拉丁帝国，进而实现其大保加利亚之梦。拉丁帝国发现后，立即采取支持其敌对势力的措施，例如促成巴尔干各国反保加利亚联盟，而尼西亚帝国利用这个机会迫使拉丁帝国承认其盟主地位，提升了实力，增强了威信。
约翰三世还极力挑起巴尔干地区各派势力的相互斗争，与保加利亚结盟，策动其向拉丁帝国进攻。不过，反复无常保加利亚人又一次终止了同尼西亚人的友好关系，准备进攻色雷斯，这次是蒙古人吸引了他的注意力。尼西亚帝国同保加利亚人有过数次合作，甚至成功的进攻拉丁帝国，但都被保加利亚人半途终止，严重影响了尼西亚帝国的复国进程。
尼西亚帝国对于蒙古人一直采取极好的低姿态，无论对于巴尔干还是西欧，蒙古人骑兵都极难对付，何况是拜占庭帝国的一个流亡政府。蒙古人西征期间，困扰尼西亚帝国十年之久，使狄奥多尔一世在外交上支持了小亚细亚的罗姆苏丹国，并在宫廷接见了蒙古使者。据记载，“狄奥多尔一世坐在高高的宝座之上，手持宝剑，以壮观豪华的大场面掩饰其内心的畏惧。”这次成功的会见，使得尼西亚帝国免于同蒙古人的一次正面交兵。西征的蒙古人入侵东欧和巴尔干半岛，所向披靡，过境之处一片焦土，俄罗斯、波兰、波西尼亚、摩拉维亚、匈牙利以及多瑙河下游地区全部沦陷，保加利亚人正是由于这次蒙古西侵才放弃色雷斯。约翰三世主动结好蒙古人，利用保加利亚衰落的机会，稳固其在巴尔干半岛的地位，对拉丁帝国形成南北夹击之势。
总结
威尼斯共和国是拜占庭帝国复国的一大阻力，它是第四次十字军东征的真正促成者，是拉丁帝国的真正创造者，是拜占庭帝国衰败的最大受益者，如何处理好尼西亚帝国与威尼斯共和国的关系，是拉斯卡利斯王朝复国路上所要面对的一个重大考验。鉴于此，约翰四世的摄政王，也是后来帕列奥列格王朝的第一任皇帝米哈伊尔八世与威尼斯人的对头热那亚人展开了谈判，1261年3月12日，双方在南非宏签订了协议，奠定了热那亚人在东方强大实力的基础，此消彼长间，沉重的打击了威尼斯人，同时与热那亚人结成了反威尼斯的联盟。