近日,北京大学第三医院李子健课题组在Trends in Cell Biology期刊上在线发表了题为Internalized Activation of Membrane Receptors: From Phenomenon to Theory的文章。

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受体参与几乎所有生命活动,其功能异常是导致包括心血管疾病、肿瘤、代谢性疾病和神经变性疾病等重大疾病的主要机制。因此,受体是最重要的药物靶点,超过50%的药物以受体为作用靶点。经典理论认为膜受体内吞是导致体脱敏并终止信号传导。但是,最新的研究不断揭示内吞的受体可以激活新的细胞信号。但目前这些发现仅停留于现象层面,缺乏在理论层面的提升和凝练,阻碍了对受体理论的深化及其在病理学/药理学中的应用。文章结合李子健团队在受体激活机制的长期研究积累和国际同行的前沿研究,提出膜受体“内吞激活”新概念和理论。这一新概念和理论不仅突破了膜受体内吞介导信号减敏的传统观点,还为膜受体信号转导提供了重要意义:1)内吞激活理论诠释了同一个膜受体能够通过自身时空变化激活多个具有不同时空属性的信号。2)内吞激活发生在封闭的内吞囊泡中,显著提高了配体-受体结合的效率,保证了高效的信号转导。3)内吞激活信号方式维持信号更持久。4)内吞激活为受体信号传递提供了一个“快速绿色通道”来完成信号传递。

在过去的十年中,受体激活的概念不断更新。李子健课题组于2018年应邀在Cell子刊Trends in Pharmacological Sciences(Wenjing Wang, Yunhui Qiao, Zijian Li. New Insights into modes of GPCR activation.Trends in Pharmacological Sciences. 2018;39(4):367-386.)发表文章,以经典激活模式为基础,总结提炼了5种主要新型激活模式,包括 “细胞内激活”,“偏向激活”,“聚化激活”,“转位激活”和“双相激活”,这些概念丰富了受体激活的理论。本文提出“内吞激活”的新概念,进一步丰富了受体理论,将为受体激活、信号转导和疾病理论提供崭新而独特的观点,对于开发靶向受体的功能选择性药物提供了全新策略。

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图1. “内吞激活”的意义

图2. “内吞激活”与疾病

北京大学第三医院王文景博士为本文章的第一作者,博士生边经纬为第二作者,李子健教授/研究员为通讯作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.tcb.2021.03.008

制版人:十一

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