▎药明康德内容团队编辑
顶尖学术期刊《科学》的新近一期上，刊登了一篇与减肥药物有关的研究论文。
以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）、英国伦敦玛丽皇后大学（Queen Mary University of London）和希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）的科学家们展开合作，阐明了一款备受关注的创新减肥药如何调控大脑中的“饥饿感”总开关，进而达到控制食欲、治疗肥胖的目的。这项发现，也为继续开发新的减肥药物提供了重要的线索。
说起这项研究发现，缘起于特殊的一家人：这个家庭中至少有8名成员重度肥胖——身体质量指数（BMI）超过70，是一般人的3倍！
这家人的病史引起了希伯来大学一名年轻博士生Hadar Israeli，也就是本研究第一作者的注意。这些肥胖症患者处于一种无论吃多少都觉得饿的状态，需要不断进食，因此越来越肥胖。而Israeli发现，这种情况与这家人共同拥有的一个基因突变密不可分——这个突变发生在黑皮质素-4（MC4）受体的基因上。
为什么MC4受体的区区一个突变就会产生这么严重的后果呢？带着这个问题，研究团队开始探索MC4受体的结构。
▲总是吃不饱，与大脑中控制饥饿感的总开关有关（图片来源：123RF）
过去的研究表明，MC4受体是下丘脑中控制食欲、热量摄入和能量消耗的一个关键分子。它就像饥饿感的总开关，默认状态为开启，发出的指令使我们感觉到处于饱的状态。随着身体能量减少，特定的饥饿激素会关闭MC4受体，使我们感到“饿”；饱餐一顿后，另一种激素可以再次激活MC4受体，让我们回到饱的状态。但这个饥饿总开关到底是怎么工作的，人们却并不清楚。
由于MC4受体通路对于食欲的调节非常关键，科研人员很早就将其视为重要的药物靶点开发减肥药。就在2020年末，美国FDA批准了一款创新减肥药Imcivree（setmelanotide），用于治疗POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷的肥胖患者。这几个基因发生的变异都会干扰MC4受体通路，导致患者暴饮暴食。而setmelanotide作为一种靶向MC4受体的激动剂，可以有效控制此类患者的体重。
▲首款获FDA批准的治疗特定基因缺陷引起的肥胖症新药（图片来源：参考资料[3]）
为了理解MC4受体如何被激活，科学家们从细胞膜上分离出大量MC4受体，将其与setmelanotide结合，然后使用冷冻电镜（cryo-EM）技术确定了复合物的结构。
通过三维结构，研究人员发现，setmelanotide进入MC4受体的结合口袋，激活受体。这种方式正中靶心，直接启动了饱腹感的分子开关，甚至比天然激素更有效。此外，钙离子进入结合口袋，可以辅助增强药物与MC4受体的结合，同时干扰饥饿激素对MC4受体的作用。
“这是一个出乎意料的发现。” 研究负责人之一Moran Shalev-Benami博士说道，“看来饱腹感信号可以与饥饿信号竞争，得益于钙的帮助，在进食后恢复饱的感觉。”
图片来源：123RF
对MC4受体的结构分析还解释了研究人员最初的疑问，即MC4受体的基因突变会如何干扰信号传导，最终导致患者无休止的饥饿感，不停地进食。
此外，研究人员从MC4受体的结构中发现了它与同家族其他类似受体的关键区别。根据这一结果，后续可以设计只与MC4受体结合的药物，以避免潜在的副作用。
“对于了解MC4受体如何激活，这些结果填补了空白。”研究人员总结说，“我们的研究有助于设计精准靶向MC4受体的药物，未来更好、更安全地帮助患者管理体重 。 ”
参考资料
[1] Hadar Israeli et al., (2021) Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling. Science Doi: 10.1126/science.abf7958
[2] The hunger games: Uncovering the secret of the hunger switch in the brain. Retrieved Apr. 17, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-04-hunger-games-uncovering-secret-brain.html
[3] Rhythm Pharmaceuticals Announces FDA Approval of IMCIVREE™ (setmelanotide) as First-ever Therapy for Chronic Weight Management in Patients with Obesity Due to POMC, PCSK1 or LEPR Deficiency. Retrieved November 29, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/27/2135269/0/en/Rhythm-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-IMCIVREE-setmelanotide-as-First-ever-Therapy-for-Chronic-Weight-Management-in-Patients-with-Obesity-Due-to-POMC-PCSK1-or-LEPR-Defic.html
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
新冠病毒专题
官方命名 | 不是人造病毒 | 戴口罩管用 | 复杂的基因组产物 | 受体结合能力 | CRISPR检测技术 | 出现症状就晚了 | 突破人体防线 | 感冒福利 | 大羊驼的抗体 | D614G突变 | 死亡率下降 | 肺部炎症
癌症突破
抗癌疫苗 | 癌症地图 | KRAS | 酒精 | CAR-T 2.0 | 单细胞CAR-T | 外泌体 | 白血病免疫疗法 | 膳食纤维与肝癌 | 中年危机 | 液体活检 | 化疗与癌症转移 | 抽烟喝酒要不得 | 癌症转移 | 癌细胞变脂肪 | 自噬反应 | 钾离子 | PD-L1远程攻击 | CAR-T安全性 | 染色体外DNA | 癌症全基因组 | 肿瘤内的细菌 | 抗氧化成分 | 老年血液
智慧之光
大脑逻辑 | 母爱 | 脑细胞 | 阿兹海默病血检 | 孤独 | 可乐 | 生酮饮食 | 阿尔茨海默病病毒假说 | 大脑抗衰老 | 麦克阿瑟天才奖 | APP蛋白 | 畅游大脑 | 细菌感染假说 | 睡眠与心血管疾病 | 电击提高记忆力 | 明星抗抑郁药 | 重新定义生死 | 脑机接口 | 分子蓝图 | 不睡会死 | 突破血脑屏障 | 清除困意
热门前沿
膳食纤维 | 人工智能 | 耐寒 | 维生素D | 脂肪治疗 | 细菌耐药 | 性别逆转 | 延年益寿 | 细胞分裂 | 减肥新方 | 单染色体酵母 | 吃不胖的方法 | 精准医学 | 单性生殖 | 胚胎发育 | 基因疗法 | 蚊子吃减肥药 | AI医生 | 长寿天然分子 | 细胞排除垃圾 | 大道至简 | 吸猫 | 太空旅行 | 打印器官 | 全新抗生素 | 压力催生白发 | 吃不胖的基因 | 病毒基因 | 无情的科研机器 | 饭后不适