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第二代CDK4/6抑制剂前景如何，你怎么看？
4月10日-15日，2021年第112届美国癌症研究协会 （AACR） 年会虚拟会议线上召开。AACR年会是世界上规模最大最重要的癌症研究会议之一，今年的会议主题为“Discovery Science Driving Clinical Breakthroughs”。
复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队联合全国多中心开展了“FCN-437c在中国女性ER+/HER2-晚期乳腺癌 （ABC） 患者中的I期剂量递增和剂量扩展试验”，该试验结果 （摘要号：CT117） 在大会上进行壁报展示。
图1 壁报
乳腺癌已成为全世界女性中最常见的威胁生命的恶性肿瘤。已经证明CDK4/6在细胞增殖中起着至关重要的作用，尤其在ER阳性乳腺癌中常常失调。迄今为止，美国食品药品监督管理局 （FDA） 已经批准了三种口服生物利用的CDK4/6抑制剂哌柏西利 （palbociclib） 、ribociclib和阿贝西利 （abemaciclib） 单独给药或与芳香化酶抑制剂 （aromatase inhibitor，AI） /氟维司群联合给药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。
该I期临床试验旨在评估第二代CDK4/6抑制剂FCN-437c单独给药治疗未能达到护理标准的晚期乳腺癌患者 （1a期） 以及与来曲唑联合给药治疗晚期乳腺癌患者 （1b期） 的安全性、最大耐受剂量 （MTD） 、药代动力学 （PK） 曲线和抗肿瘤活性。此壁报仅展示1a期临床试验结果。
试验设计
该临床试验采用常规的3+3剂量递增设计，起始剂量为50 mg，在28天的周期中，持续给药21天，停药7天。从2019年2月13日至2020年4月15日招募了17位患者，剂量水平分别为：50 mg （n=3） 、100 mg （n=3） 、200 mg （n=3） 、300 mg （n=6） 和450 mg （n=2） 。
图2 该临床试验的纳入、排除标准
表1 临床试验设计方法
表2 病人基线特征
最大耐受量MTD为300 mg
该临床试验发现，450 mg剂量组中的两名患者分别经历了4级血小板减少症和G4中性粒细胞减少症的剂量限制性毒性 （Dose limited toxicity，DLT） ，在其他剂量水平上均未观察到DLT。因此，MTD为300 mg。
毒性可耐受
该临床试验主要的不良事件是血液学毒性，报道最多的紧急治疗不良事件TEAEs是白细胞减少症 （16/17例，94.1％） 、中性粒细胞减少症 （15/17例，88.2％） 、贫血 （11/17例，64.7％） 和血小板减少症 （8/17例，47.1％） 。3-4级主要TEAEs为中性粒细胞减少 （11/17例，64.7％） 和白细胞减少 （8/17例，47.1％） 。
表3 不良事件
良好的药代动力学特性
该临床试验的药代动力学结果显示，剂量在50 mg至200 mg间时，暴露量 （ Cmax 、AUC0-∞、AUC0-24、Cav-ss24h） 与剂量成正相关，并呈线性关系；剂量在200 mg至450 mg间时，暴露量呈饱和的趋势。
图3 药代动力学
根据对安全性和药代动力学结果的综合评估，确定200 mg为Ⅱ期临床试验的推荐剂量。
抗肿瘤活性
在15例可评估反应的患者中，有9例 （60.0％） 患者病情稳定，且病情控制期长。由于随访时间短，无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 尚不成熟，无法报告。
表4 单独服用FCN-437c的临床疗效
总之，该I期临床试验发现按21d给药/7d停药口服单一药物FCN-437c的安全性良好，并且毒性通常是可以接受和控制的；最大耐受剂量为300 mg；Ⅱ期临床试验的推荐剂量为200 mg；60%患者病情稳定，且病情控制期长。
FCN-437c与来曲唑或氟维司群联合治疗女性晚期/转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验目前正在进行。
参考文献：
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5188
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：孙文学
本文审核：徐蔚然 北京大学国际医院肿瘤内科
责任编辑：Sharon
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