撰文｜nagashi
古往今来，长寿长生一直是人类永恒的愿望。随着人类对衰老和死亡的认知研究越来越深入，延年益寿乃至长寿长生正一步步化为现实。
抗衰老研究的未来有三大方向——预防细胞损伤和衰老、清除衰老细胞以及激活干细胞。
近日，美国巴克衰老研究所的研究人员在Cell Metabolism上发表了题为：Oxylipin biosynthesis reinforces cellular senescence and allows detection of senolysis 的研究论文。
该研究发现了一种新的、衰老相关的生物标志物——Dihomo-15d-PGJ2，这类物质通常在细胞内积累，但在衰老细胞死亡时释放，并可在尿液和血液中检测到。
因此，它可以作为一种非侵入性测试的指标，来测量和跟踪衰老细胞消除疗法——Senolytics的效果。
衰老细胞会持续存在，并不断分泌许多促炎和组织重塑分子而毒害周围其他细胞。不仅如此，科学家们通过转录组分析发现，与癌细胞一样，衰老细胞会增加“促生存网络”的表达，从而帮助它们抵抗细胞凋亡或程序性细胞死亡。
美国梅奥诊所的James L. Kirkland团队在2015年于Aging Cell期刊上发表题为：The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs 的研究论文，报道了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics。
研究团队通过细胞实验证实，达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡。其中，达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者联合使用效果更强。
在巴克研究所的这项研究中，研究团队首先发现，衰老细胞也会合成大量的氧化脂质（Oxylipins），这是多不饱和脂肪酸氧化产生的生物活性代谢物。在此之前，许多研究聚焦于衰老相关分泌表型（SASP）的蛋白质组分，而SASP的脂质成分一直没有得到充分的研究。
实际上，研究团队之前已经证明衰老和SASP与代谢的显著变化有关，包括脂质代谢，而游离的多不饱和脂肪酸会在衰老的细胞内积聚，并被分解代谢为Oxylipins。通过对衰老细胞的脂质分析，研究人员发现某些脂类在衰老过程中显著增加或减少，最值得注意的是Oxylipins的相对丰度会显著升高。
衰老细胞合成Oxylipins
Oxylipins是一类从花生四烯酸等20碳或22碳的脂肪酸中衍生出来的脂类信号分子，它具有多种生理效应，包括炎症、发烧、血管收缩、疼痛和哮喘等。在衰老细胞中，Oxylipins的生物合成促进了SASP表型，并增强了衰老细胞的永久性生长阻滞。
紧接着，研究人员发现一种氧化脂质——Dihomo-15d-PGJ2是衰老细胞独有的，它在衰老的细胞中积累，并在细胞死亡时释放。此外，小鼠实验表明，Dihomo-15d-PGJ2仅在化疗（化疗导致细胞衰老）和Senolytics疗法同时治疗的小鼠的血液和尿液中检测到，而在单独化疗的小鼠中均未检测到，由此证实了Senolytics疗法对衰老细胞的特异性。
Dihomo-15d-PGJ2可在Senolytics治疗后小鼠的血液和尿液中检测到
不仅如此，研究人员还表示，Dihomo-15d-PGJ2在衰老过程中具有功能性作用，抑制其合成可使一部分细胞逃脱衰老和继续分裂，并显示出较少的炎症性SASP表型。相反，将Dihomo-15d-PGJ2添加到正常细胞中，则会激活RAS通路进而加速它们衰老。
Dihomo-15d-PGJ2加速细胞的衰老
这意味着，Dihomo-15d-PGJ2或许可以作为一种衡量Senolytics疗法有效性的新型非侵入性生物标志物。
该研究的通讯作者Judith Campisi教授表示：“越来越多的生物技术公司争相开发消除衰老细胞的药物，尽管该领域的前景十分光明，但目前仍缺乏一种简单的生物标志物来测量和跟踪这些治疗方法的疗效。我们很高兴能把Dihomo-15d-PGJ2这种新的生物标志物带到这个领域，并期待它在临床中得到应用。”
总而言之，该研究发现的新型非侵入性生物标志物——Dihomo-15d-PGJ2，它可以作为清除衰老细胞的衡量指标，为Senolytics疗法的发展拓宽了道路。同时这项研究还提示我们，氧化脂质（Oxylipin）也会参与细胞的衰老过程，由此提供了一种研究衰老病理学的新视角！
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00115-7
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344