撰文｜nagashi
近年来，随着经济发展和科学进步，医疗技术已经高度发达，人类平均寿命也得到了大幅提升。但由于寿命的增加以及环境因素等等，人类癌症发病率也随之增加。
据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，2020年全球癌症死亡病例996万例，癌症已经成为人类健康的头号威胁。
人类一直没能彻底攻克癌症，肿瘤异质性是其中的一大障碍，肿瘤组织包含着各种不同的细胞，它们具有不同的表型特征，因而对治疗有不同的敏感性。想要彻底治愈癌症，首先就是要充分认知人类癌症基因组中的肿瘤异质性基因，并基于此开发新的癌症治疗方法。
2021年4月7日，以弗朗西斯·克里克研究所为首的英国、美国和加拿大的联合团队在Cell上发表了题为：Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes 的研究论文。
这项研究对跨越38种癌症类型的2658个癌症样本的全基因组序列进行了有关肿瘤内异质性（ITH）的描述，研究结果强调了ITH及其驱动因素在肿瘤发生发展中的重要性，并从全基因组测序数据中提供了一个全面注释肿瘤内异质性的泛癌症资源。
癌细胞在分裂增殖中会不断累积体细胞突变，其中一些突变是给癌细胞带来更强的适应性优势，并可能导致在基因上存在差异的肿瘤细胞群，特定的肿瘤细胞亚群携带特定的亚克隆突变，这被称为肿瘤内异质性（ITH）。
值得注意的是，肿瘤内异质性是导致癌症治疗耐药性产生的一种机制，同时也是一个重要的临床挑战。然而，在不同癌症类型中，人类对肿瘤内异质性的范围、起源和驱动因素仍知之甚少。
虽然此前的研究表明肿瘤内异质性可以通过大量并行测序数据来表征，但在在不同的癌症类型中，肿瘤内异质性仍然缺乏特征，并且对于亚克隆群体的选择压力存在很大的不确定性。
在此项研究中，研究团队开发了一个强大的研究策略——调用拷贝数和簇突变来评估肿瘤内异质性及其起源、驱动因素和在肿瘤发展中的作用。基于这一策略，研究人员对跨越38种癌症类型的2658个癌症样本进行了全基因组测序。
基于全基因组测序的肿瘤内异质性（ITH）表征
与外显子组相比，全基因组测序提供了更多数量级的点突变信息，更高的检测拷贝数的改变（CNAs）的分辨率，以及调用结构变异（SVs）的能力。这增加了研究分析的广度和深度，并揭示了癌症类型的普遍性。
利用突变分期进一步表征肿瘤内异质性（ITH）
研究人员发现，几乎所有的癌症样本（95.1%）都含有明显的亚克隆扩展的证据，亚克隆之间存在频繁的分支关系。不仅如此，他们还在大多数癌症类型中观察到亚克隆驱动基因突变的阳性选择，并识别出癌症类型特异性的驱动基因突变、融合、结构变异和拷贝数改变的亚克隆模式，以及亚克隆之间突变过程的动态变化。
这意味着肿瘤亚克隆扩展可以作为时间和空间变化的突变过程的证据，由此显示了丰富的肿瘤亚克隆体系结构具有线性和分支进化。
驱动因素突变和亚克隆基因的选择
除此之外，研究团队还发现只有11%的肿瘤亚克隆携带已知的单核苷酸变异（SNV）或indel（插入或缺失）驱动突变，他们推测这是因为晚期驱动基因突变池太大，到目前为止无法进行足够广泛的取样。
最后，为了评估肿瘤内异质性对临床治疗的潜在影响，研究人员评估了活性驱动突变的克隆性（STAR方法），推断针对亚克隆突变可能导致治疗失败。他们发现，60.1%的肿瘤至少有一个临床活性位点，其中，9.7%包含至少一个亚克隆活性驱动因子，4.7%仅显示亚克隆活性位点。
由此可见，在临床研究中考虑肿瘤内异质性及其驱动因素是很重要的。
总而言之，此项研究表明肿瘤内异质性（ITH）在癌症中普遍存在，并表现为癌症类型特定的模式，肿瘤亚克隆的分支系统发育是十分常见的，以及亚克隆突变过程是动态变化的。这一研究结果证实并强调了肿瘤内异质性（ITH）及其驱动因素在肿瘤发生发展中的重要性，并为肿瘤进化动力学提供了详细的见解。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00294-4