近年来，基于大数据的临床科研备受关注。什么是“大数据”？重要的临床科研发现一定要基于海量数据吗？
“数据之大，不在于数量之大”
今天笔者就带大家一起来看看，一篇基于235名研究对象的“小样本”临床研究是如何通过严谨的科研设计，一步步验证自己的科学假设的。
2020年11月，一篇以减肥饮食干预对血尿酸和心血管代谢风险影响为主题的文章刊登于内分泌与代谢领域权威杂志Diabetes Care（IF= 16.019）[1]。
作者是来自美国麻省总医院、哈佛大学医学院等机构的临床和公共卫生科研团队，该研究基于饮食干预随机对照试验（DIRECT）的数据进行了二次分析，现将主要内容分享如下：
为什么要关注尿酸的饮食干预？
痛风是一种严重影响患者生存质量的常见炎性关节炎，而高尿酸血症是其发病基础。高尿酸血症和痛风也是心血管代谢疾病的重要危险因素，可能增加早死（premature-mortality）的风险。
既往流行病学研究显示，血尿酸水平受饮食和生活方式影响，然而以此为主题的临床试验研究却少之又少。
饮食中的嘌呤对于尿酸降低的幅度通常不超过59 μmol/L (1 mg/dL)，而低嘌呤饮食所倡导的低蛋白摄入可能增加个体精细化碳水化合物（包括果糖）和不健康油脂（包括反式脂肪酸和饱和脂肪酸）的摄入，反而增加肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂等心血管代谢风险。
而且，目前尚无临床试验证明服用降尿酸药物是否对高尿酸血症患者其他心血管代谢风险存在影响，包括体重、血脂、血压或肾功能等。
美国心脏病学会和美国健康饮食指南（2015-2020）均提出了促进心血管健康的饮食推荐。这些饮食可通过减轻肥胖和胰岛素抵抗同时降低血尿酸水平。
然而，目前尚缺乏这些饮食对尿酸及其他心血管代谢风险因素影响的临床试验研究。因此，研究者基于前期DIRECT的数据开展了二次分析，拟探索3种健康减重饮食模式对血尿酸水平和心血管代谢风险因素的影响。
研究假设
3种健康减重饮食模式都能降低血尿酸水平和心血管代谢风险因素的发生风险。
试验设计要点和实施
关于DIRECT研究：
DIRECT是2005年7月—2007年7月在以色列的工作场所开展的一项以减重为研究结局的临床试验研究。
研究对象的招募条件为：年龄在40~65岁，BMI≥27 kg/m2或既往被诊断为糖尿病/冠心病。妊娠期/哺乳期女性、基线血肌酐≥177 μmol/L (2 mg/dL)、肝功能异常、存在肠胃问题可能导致依从性差、活动期癌症或正在参与其他临床试验者则被排除。
干预措施包括3种饮食模式：
①低脂饮食，并限制能量摄入（以下简称“低脂组”）；
②地中海饮食，并限制能量摄入（以下简称“地中海饮食组”）；
③低碳水化合物饮食，但不限制能量摄入（以下简称“低碳水组”）。
该试验通过6个月（短期效果）和24个月后（长期效果）研究对象的体重变化来比较以上3种饮食模式的减重效果。
研究对象筛选：
由于该二次分析的研究结局并不是减重，而是血尿酸水平和其他心血管代谢危险因素，因此，从DIRECT最初随机入组的322名人员中，最终纳入235名研究对象。
饮食干预模式
特 点
低脂组
● 建议受试者食用谷类、蔬菜、水果和豆类等低脂食品，并限制油脂和糖份摄入（包括高脂零食）。
● 在每天摄入的全部卡路里中，来自脂类的不超过30%，其中饱和脂肪不超过10%，胆固醇摄入不超过300 mg。
● 女性每天摄入的总卡路里控制在1500大卡以内，男性控制在1800大卡以内。
地中海饮食组
● 中度脂肪摄入，蔬菜丰富但红肉量少，以禽肉和鱼肉代替牛羊肉等。
● 油脂的主要来源为30~45 g的橄榄油和小于20 g（5~7颗）的坚果。
● 每天摄入的全部卡路里中，来自脂类的不超过35%。
● 女性每天摄入食物的卡路里控制在1500大卡以内，男性控制在1800大卡以内。
低碳水组
● 基于低碳水化合物，高脂高蛋白的阿特金斯饮食模式（Atkins diet）。
● 在试验开始前2个月，即“入门阶段”，每天碳水化合物的摄入量为20 g，在每个宗教节日结束后恢复到这一严格水平。
● 在“维持阶段”，受试者开始在指导下逐步增加碳水化合物的每日摄入量，最高界值为120 g/d以维持减重。
● 建议受试者食用植物来源的脂质和蛋白。
●不限制总卡路里和各种来源的蛋白质及脂质摄入（工业生产的反式脂肪除外）。
主要观察指标：
①血尿酸：随访至6个月和24个月时血尿酸水平的变化。
②心血管代谢风险因素：随访至6个月和24个月时体重、血脂、血压、空腹血浆胰岛素浓度、估算的肾小球滤过率（eGFR）等指标的变化。
统计分析方法：
①应用配对 t 检验比较同一个体两个时间点的健康指标水平；
②应用多因素线性回归模型比较相同时间点3组人群的健康指标水平；
③应用广义估计方程分析同一指标在同一个体不同时间点的变化情况（重复测量数据处理）；
④ 应用线性模型估计随访24个月时与血尿酸变化相关的中介变量。
主要发现
基线基本情况：
研究对象的平均年龄为52岁，88%为男性，平均BMI为30.5 kg/m2，24%患有高尿酸血症（血尿酸≥416 μmol/L）。
高血压、糖尿病、冠心病的患病率分别为59%、15%和36%。
问
这些饮食干预对血尿酸的影响是怎样的？
吃对了，果然降尿酸！
答
低脂组、地中海饮食组和低碳水组在随访6个月时的血尿酸平均降幅均为48 μmol/L。随访到24个月时，低脂组、地中海饮食组和低碳水组的平均降幅分别为24 、12 、18 μmol/L（不同组间比较无统计学差异，P>0.05）。
对于基线有高尿酸血症的患者来说，随访期间尿酸的降幅更大。
例如随访至6个月时，低脂组、地中海饮食组和低碳水组的血尿酸降幅分别为113 、119 、143 μmol/L，不同组间比较无统计学差异（P>0.05）；至随访24个月时，3组的平均降幅分别为65 、83 、77 μmol/L 结果见图2。（降幅不如6个月时大，我们表示理解。毕竟美食在前，人非神仙，当年立的Flag还有多少能继续飘扬……）而饮食干预所带来的血尿酸降低，部分归功于体重减少或胰岛素抵抗状况的改善。
不同饮食模式下受试者血尿酸水平在随访6个月、24个月时相较基线的变化情况
上图：所有受试者；下图：基线诊断为高尿酸血症的受试者。竖线代表标准误。Low-Carb Diet:低碳水化合物饮食；Low-Fat Diet:低脂饮食；Mediterranean Diet:地中海饮食
与以往常识（保持低蛋白的摄入才有助于降尿酸）不同，该研究发现，低碳水化合物联合高蛋白饮食同样有较好的降尿酸效果。提示我们，想要降尿酸，也可以通过减肥达到目的，这一点和限制饮食中特定成分的摄入同样重要。
问
饮食干预是否还有其他好处？
是的！吃对了不仅降尿酸，还能降低心血管代谢风险！
答
在随访6个月和24个月时，3种饮食干预模式都显示出对心血管代谢风险因素的改善作用（图3）。
受试者6个月和24个月随访时心血管代谢参数变化情况
竖线代表标准误。Low-Carb Diet：低碳水化合物饮食；Low-Fat Diet：低脂饮食；Mediterranean Diet：地中海饮食。eGFR：估计的肾小球滤过率
这些风险因素包括体重、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血压、空腹血浆胰岛素浓度和eGFR等。以体重为例，低脂组、地中海饮食组合低碳水组在随访6个月时的体重下降分别为5 kg 、5.1 kg、7.2 kg；在随访24个月时的体重下降数分别为3.1 kg、4.5 kg、5.2 kg。其他健康指标总体来看都是随访6个月时改善明显，24个月时稍显“反弹”（有的恢复至基线水平，如LDL-C）。
基线高尿酸血症患者的心血管代谢风险因素指标改善情况类似。由于既往很多研究已表明，高尿酸血症患者心血管疾病风险更高，即使服用降尿酸药物也未能降低这种风险，因此，这部分人采用合理的饮食干预更为重要。
本研究的价值
“民以食为天”，而饮食又与健康息息相关，通过合理饮食有望改善健康。
因此，关于饮食等生活方式对健康影响的话题一直是医学科学研究的重点和热点。
本期介绍的研究基于临床试验设计，从不同的饮食干预模式入手，探讨了饮食方式改变可能带来的健康效应，更重要的是体现了实践价值：即某种干预方式理论上的效果很好，但在实际应用时未必能取得好的效果。保持单一的饮食模式很难，即便个人短时间内能够严格遵循，但长期保持依从性很差。
该研究发现支持了多样化的饮食干预模式对心血管代谢健康的促进效果，使临床医生和患者都有了更多的选择空间，有利于保持患者依从性和提升实际的健康干预效果。
本研究的局限性
该研究纳入的受试者性别分布不均衡，男性占大多数（3种饮食模式组均超过85%）。
值得注意的是，虽然该研究是基于前期临床试验的二次数据分析，但在原始的试验设计中，体重减少才是观察终点，而非该研究中的血尿酸水平和其他心血管代谢危险因素水平。
因此，严格来说该研究并不属于临床试验，原有试验设计中的考虑因素和样本量计算条件等也未必适用于该研究。
此外，由于该研究的调查对象招募条件有别于普通人群（主要为超重和肥胖人群，以及有糖尿病、冠心病等基础疾病的人群），因此该研究结论是否可以外推到一般人群，未来还需要更多研究来验证。
编辑个人感悟
处于大数据时代，我们更需要审慎的态度。虽然本研究只有235名研究对象，但由于选题有较好的科学价值，并且前期有严谨的科研设计，加上合理的统计分析和结果解读，使得这样一个“小样本”研究能够展现于国际知名学术期刊。
因此，尽管“大数据”已成为学术界的高频热词，但如果盲目追求数据量，却没有创新和有价值的科学假说，缺乏严谨的科研设计，即使应用再“高大上”的统计分析模型，也只能是“Garbage in, Garbage out”。
文献来源
Yokose C, McCormick, Rai S K et al. Effects of Low-Fat, Mediterranean, or Low-Carbohydrate Weight Loss Diets on Serum Urate and Cardiometabolic Risk Factors: A Secondary Analysis of the Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT). Diabetes Care. 2020 Nov; 43(11): 2812-20. doi: 10.2337/dc20-1002
本期嘉宾
何慧婧
博士，副研究员，流行病与卫生统计学专业，中国医学科学院基础医学研究所-流行病与卫生统计学系-单广良课题组
主要研究方向：自然人群队列研究，临床流行病学科研设计与数据分析。主持国家自然科学基金和北京市自然科学基金各1项，参与多项国家和省部级科研项目；发表第一作者论文19篇（其中SCI收录10篇）。主要社会兼职：中国医药质量管理协会临床研究质量与评价专业委员会 委员；中国老年保健医学研究会数据分析分会 委员；北京市慢性病防治与健康教育研究会大数据分会 委员；北京市卫生健康委临床研究稽查员；《中华疾病控制杂志》青年编委；《中华医学杂志》（英文版）、《中华放射肿瘤学杂志》、《中华解剖与临床杂志》等多家期刊审稿人。
栏目策划
吴志宏
北京协和医院骨科教授、博导、中心实验室副主任、实验动物管理委员会主任
骨骼畸形的遗传学研究北京市重点实验室副主任、北京市生物医学工程高精尖中心学术委员会委员、医工整合联盟副理事长、中华医学会骨科分会基础学组委员。
本文经“协和医学杂志”微信公众号授权转载
题图来源：123RF
本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
编辑：刘洋 赵娜
审校：李娜 李玉乐 董哲
监制：吴文铭
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