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权威学术期刊《自然-医学》近日发表了一则来自临床试验的好消息：由于致盲性基因而失明的一名患者在接受了单次实验性RNA的治疗后，获得了长达一年以上的视力改善。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）负责开展这项临床试验的研究人员指出：“视力改善的持久性出乎意料。”
这种RNA疗法专为“Leber先天性黑蒙症”（LCA）的患者而设计。LCA是一类遗传性视网膜退化疾病，是遗传性儿童失明最常见的原因，通常从婴儿期就开始出现严重的视力障碍。至少在18个基因上的基因突变可以导致这种疾病，其中CEP290基因是最常见的突变基因之一。
研究人员设计的反义核苷酸疗法sepofarsen是一种短链RNA分子，能够恢复CEP290基因的正常剪接，从而增加眼睛感光细胞中正常CEP290蛋白的水平，改善视网膜功能，让患者有机会重见光明。
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2019年，研究团队在《自然-医学》上首次报告了这种RNA疗法的临床试验效果。通过每3个月向眼球内注射一次sepofarsen，10名LCA患者的视力得到了改善。
而在此次论文中，这支研究团队详细描述了第11名患者接受治疗的情况。这名患者在治疗前，分辨物体细微结构的能力已显著下降，视野狭窄，并且夜间视力丧失。 尽管该患者只接受了一次注射，但在为期15个月的后续检查中，研究人员对其视觉功能和视网膜结构进行了十几次测量，发现均有巨大的改善。在视网膜的中央凹——人类拥有高清视力的最重要部位，出现了明显的改变。
研究人员注意到，由于这种疗法需要一定时间完成生物学作用吸收，患者的视力在一个月后开始改善，但在二个月后视力达到顶峰。而最为惊人的是，到首次注射也是唯一一次注射后的第15个月，改善依然保持。
▲单次注射反义核苷酸疗法后，视网膜中央凹感光细胞的视觉功能得到持久改善（图片来源：参考资料[3]；Credit：Artur V. Cideciyan；绘制：BioRender.com）
LCA的最主要原因是基因缺陷导致的光感受器纤毛运动障碍（photoreceptor ciliopathies）。研究人员指出，这项临床试验的新结果为治疗其他纤毛功能异常相关的疾病提供了新的机会。
“这项工作代表了反义核苷酸疗法真正令人兴奋的方向。 ”参与这项研究的眼科学教授Samuel Jacobson博士说道，“使用反义核苷酸疗法的新药已经出现30年了，可以说每个人都意识到这种疗法有巨大前景。 在纤毛区域的稳定性，促使我们重新认识sepofarsen以及其他靶向纤毛的疗法的剂量方案。 ”
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在为LCA患者带来光明的道路上，当前科学家们还在开发其他先进疗法。2020年，基于CRISPR基因编辑技术的在研疗法AGN-151587在1/2期临床试验中完成了首例LCA患者给药。
宾夕法尼亚大学的Artur V. Cideciyan教授认为，此次反义核苷酸疗法在CEP290突变的LCA患者中展现的结果或将为治疗这一疾病设定生物学改善的新标准，也可以用于比较不同干预措施的各自优点。
参考资料
[1] Artur V. Cideciyan et al., (2021) Durable vision improvement after a single treatment with antisense oligonucleotide sepofarsen: a case report. Nature Medicine Doi: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01297-7
[2] Artur V. Cideciyan et al., (2019), Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0295-0
[3] A single injection reverses blindness in patient with rare genetic disorder. Retrieved Apr. 5, 2021 from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2021/april/a-single-injection-reverses-blindness-in-patient-with-rare-genetic-disorder
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