《工作细胞》第二季的一集当中，调节性T细胞姐姐从此前的知性美女，突然变成了癌细胞的强大护卫，一边说着“癌细胞也是身体的一部分”，一边把想要攻击癌细胞的NK细胞和记忆T细胞打得满地找牙，简直比武侠电影还武侠。
心疼后面的白哥，先挡刀然后被囚禁Play……
（图片来源：《工作细胞》官方Twitter）
而在现实的肿瘤当中，调节性T细胞的免疫抑制作用也让人恨得牙痒痒，一句话概括就是“卿本佳人，奈何为寇”。想办法让调节性T细胞改邪归正，是免疫治疗时代的一大热门课题。
最近《自然》上刊登的一项最新研究，就揭示了肿瘤内调节性T细胞的致命弱点——胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP），抑制这一“代谢检查点”，能有效增强抗肿瘤免疫应答。
研究发现SREBP蛋白对肿瘤微环境内调节性T细胞的功能成熟，以及调节性T细胞表面的PD-1表达，都起到非常关键的作用，而且抑制这一位点也不会导致自身免疫和炎症，可能会是非常安全有效的抗癌新策略[1]。
就像某小破站弹幕和评论区说得一样，调节性T细胞正常的免疫抑制功能，当然是人体不可或缺的，只是到了肿瘤微环境中才被“带坏了”。那么比较一下身体其它部位和肿瘤内的调节性T细胞，或许就能找到被带坏的原因。
圣裘德儿童医院的研究团队就从脂质代谢的角度出发，使用基因集富集分析（GSEA）作了这样的比较，发现在黑色素瘤、乳腺癌和头颈鳞状细胞癌微环境中，调节性T细胞的SREBP1/2蛋白表达都比全身其它部位的同类明显升高。
在小鼠模型上敲除激活SREBP的上游SCAP蛋白基因后，小鼠对移植肿瘤的抵抗力明显增强，甚至能完全清除结直肠癌细胞。对这些小鼠使用PD-1抑制剂治疗黑色素瘤，效果也比敲除基因前强得多，提示抗肿瘤免疫应答明显改善。
肿瘤体积相差几十倍，免疫应答强度确实不一样
研究团队还对敲除SCAP基因后的小鼠作了全面分析，发现小鼠没有出现明显的自身免疫疾病或炎症，生存时间基本不变，全身其它部位的CD4/CD8+T细胞也维持正常，所以能初步排除抑制SCAP/SREBP通路导致副作用的可能。
接下来就要分析SCAP/SREBP通路影响调节性T细胞的具体机制了，从蛋白名字上看，SREBP蛋白显然参与了细胞内的脂质合成和代谢，而SCAP/SREBP通路对调节性T细胞的影响，可以划分成两条并行通路。
第一条是影响脂肪酸合成酶（FASN）的产生，没有FASN的调节性T细胞，就无法被T细胞抗原受体（TCR）完全激活，从而在功能上“不能完全成熟”，免疫抑制作用就会下降。
第二条通路则涉及到SREBP调控合成的脂质分子中一种名为GGPP的物质，它会结合到蛋白质上发挥转录后修饰作用，没有GGPP的话肿瘤内调节性T细胞PD-1表达就会减少，从而进一步影响PI3K通路激活、干扰素-γ释放等进程。
整个通路流程还是相当复杂的，涉及很多分子和物质
所以破掉SCAP/SREBP通路这个代谢检查点，就能降低调节性T细胞的免疫抑制能力，同时通过释放干扰素-γ等方式，增强抗肿瘤免疫应答和免疫治疗的敏感性，而这两条通路当中就提供了不少可针对的靶点。
除了直接抑制SREBP蛋白外，用他汀类药物降脂，断掉SREBP合成脂质分子的粮草，抑制GGPP参与的甲羟戊酸代谢通路，或者专门抑制GGPP结合蛋白的香叶酰香叶酰化（Geranylgeranylation）修饰，都是可以尝试的策略。
其中一些策略还已经有了临床前研究的药物，接下来肯定要继续研究和尝试了。总之不管关掉的是哪个开关，只要不让调节性T细胞在治疗癌症时继续当反派，奇点糕都双手赞成
参考资料：
Lim S A, Wei J, Nguyen T-L M, et al. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours [J]. Nature, 2021.
头图来源：NIH
本文作者 | 谭硕