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全球2020年新发盆腔恶性肿瘤宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等超400万，我国2020年新增盆腔恶性肿瘤患者逾 70万，20%-60%的盆腔恶性肿瘤患者需要接受盆腔放射性治疗。然而放疗虽然显著延长了患者的生存时间，其对正常组织所产生的物理性损伤作用，会导致盆腹腔脏器的损伤和组织代谢紊乱，其中以放射性直肠炎（radiation proctopathy,RP）最为常见【1】。RP进行性发展会导致慢性顽固性病变，慢性放射性直肠损伤病情迁延、症状顽固，进行性加重，损伤病程难以逆转，最后导致各种晚期严重并发症（如消化道大出血、穿孔、梗阻、肠瘘、复杂多发瘘等），临床诊治难度大，患者生活质量受到严重影响【2-5】。目前，国内外针对放射性直肠损伤的治疗仍以对症治疗为主，缺乏有效的治疗靶点及药物，晚期并发症依靠行手术治疗，但是手术的创伤较大，并发症发生率高。由于重视程度不足，缺乏深入研究，放射性直肠损伤疾病发生机制不明,缺乏特异性药物或有效治疗方法【1，6】。
2021年2月24日，中山大学附属第六医院方乐堃团队等以Article形式在Science Translational Medicine上发表了题为Platelet-derived growth factor C signaling is a potential therapeutic target for radiation proctopathy的研究成果。该研究首次报道了在局部盆腔放射诱导放射性直肠炎的小鼠模型中，血小板衍生生长因子PDGF-C信号通路影响炎症与纤维化促进放射性直肠炎的发生发展，利用PDGFR抑制剂Crenolanib靶向PDGF-C信号通路可预防和治疗RP。
为了更好地模拟临床放射性直肠炎的发生发展过程，该团队构建了小鼠盆腔局部放射模型，发现25Gy射线照射8周后小鼠直肠组织发生纤维化病变，黏膜下层显著增厚。通过对放射区肠组织进行基因分析与功能富集分析，发现放射前后差异最显著的是细胞因子通路，其中Pdgf-c表达在放射后显著上调，并且在临床RP病人的病理组织及血清中得到了验证。此外，通过应用Pdgf-c基因敲除鼠（Pdgf-c-/-）与小鼠肠组织类器官模型，研究人员进一步证实PDGF-C对RP的发生发展起推动作用。
通过对放射前后野生型小鼠与Pdgf-c-/-小鼠直肠组织的RNA-seq结果进行基因集功能富集分析，研究者发现Pdgf-c的缺失抑制放射后小鼠体内细胞因子与趋化因子的产生，进而减轻放射后肠组织的损伤。纤维化是RP的重要病变特征之一，成纤维细胞是产生细胞外基质推动纤维化的主要效应细胞。该团队通过在结肠成纤维细胞CCD-18co中过表达或敲低Pdgf-c基因，或利用人源重组PDGF-C蛋白直接处理CCD-18co，发现PDGF-C通过正调控chemokine CXC receptor 4 (CXCR4) 的表达促进纤维化。过往研究表明PDGF-C可与受体PDGFRα和PDGFRβ结合，该团队分别利用PDGFRα和PDGFRβ的单克隆抗体以及PDGFR的抑制剂Crenolanib处理CCD-18co细胞，证明PDGF-C通过与PDGFR相互作用促进CXCR4的表达与纤维化进程。进一步通过染色质免疫功沉淀技术证实ETV1是CXCR4基因的转录因子。综上，该团队阐明了PDGFC-ETV1-CXCR4信号通路推动RP的发展。为改善RP临床治疗现状，该团队进一步在小鼠模型中检验Crenolanib对RP的治疗效果。研究人员在放射前后多个时间点给予小鼠Crenolanib处理，观察发现Crenolanib显著减少直肠损伤。在小鼠肠类器官模型中，Crenolanib也对放射性损伤起预防作用。
综上所述，该研究揭示了PDGF-C通过PDGFR-ETV1-CXCR4轴调控放射性直肠炎的新机制，为临床放射性直肠炎的预防和治疗提供了新的策略和方法。
本论文共同第一作者是中山大学的卢蔚斯、谢蕴灵、黄斌杰和马腾辉，王磊教授（已故）为本文高级责任作者，方乐堃副研究员和李旭日教授为本文的共同通讯作者。在此，深刻缅怀为了放射性肠炎研究付出毕生心血的王磊教授。
原文链接：
https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.abc2344
制版人：十一
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参考文献
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3. T. A. Lawrie et al., Interventions to reduce acute and late adverse gastrointestinal effects of pelvic radiotherapy for primary pelvic cancers.The Cochrane database of systematic reviews1, Cd012529 (2018).
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