2021年3月2日，上海市第六人民医院糖尿病研究所刘军力课题组在Cell Metabolism在线发表了文章“The Phytochemical Hyperforin Triggers Thermogenesis in Adipose Tissue via a Dlat-AMPK Signaling Axis to Curb Obesity”。研究者通过CMAP基因组系统关联技术 （Connectivity Map） 技术，发现从我国中药材贯叶连翘中提取的化合物——贯叶金丝桃素(Hyperforin，HPF)，可以通过促进脂肪组织产热，从而有效减重并改善代谢。研究人员使用有限水解酶质谱法鉴定出Dlat为HPF的直接分子靶标，并且揭示它对HPF介导的脂肪细胞产热有至关重要的作用。
白色脂肪棕色化和脂肪组织产热是维持机体能量平衡的重要生理活动；机体脂肪产热能力衰减会诱发肥胖和糖尿病。经典的脂肪产热调控信号通路依赖于中枢调控：中枢—外周神经感应冷刺激然后释放去甲肾上腺激素 （NE） ，NE靶向脂肪组织肾上腺素受体 （β3-AR） 。靶向β3-AR的减肥药物 （例如西布曲明） 曾在临床上昙花一现，由于会诱发心血管疾病，2010年已经在全球退市。因此，不依赖β3-AR的促脂肪产热新型药物更安全、更具有研发价值。
近年研究发现，脂肪细胞在冷刺激条件下会引发产热。研究人员希望开发一种可以直接靶向脂肪组织模拟这种生理产热的药物，有效抑制高脂饮食诱导的肥胖。该研究中遇到的最大挑战是：传统的药物研究策略主要基于明确的单一靶点；但是“脂肪直接受冷刺激引起产热”的详细机制未知，药物靶点不明，传统研究手段受到限制。研究人员将CMap基因组系统关联技术 （Connectivity Map） 应用于该问题的研究中。有别于基于“单一靶点”的传统方法，CMap技术同时靶向批量的基因变化来研究促进脂肪产热小分子。基于该技术，研究人员筛选得到一种天然小分子HPF。研究者发现，HPF可以有效促进肥胖小鼠脂肪产热并降低体重，而且它的作用机制并不依赖神经系统和β3-AR受体，通过激活AMPK/PGC1α，促进Ucp1等产热基因的表达，毒副作用低。
探究活性化合物的直接作用靶点一直是本领域的研究热点。研究人员利用蛋白酶 K水解蛋白容易被干扰的特点，发展了基于质谱学的小分子靶点研究技术—有限水解酶质谱法 （LiP-SMap） 。该策略相对于以往研究小分子靶点的方法更加简易便捷，可操作性高。基于该策略，研究人员筛选得到HPF的直接作用靶蛋白二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶 （dihydrolipoamide S-acetyltransferase, Dlat） 。Dlat在脂肪产热和脂质调控中的作用鲜有报道。研究者通过毛细管电泳实验分析，发现Dlat与HPF结合Kd值为578nM，Autodocking实验也证明HPF主要结合在Dlat的（I）结构域。研究人员通过分析包含697,734个个体的欧洲人群GWAS数据库，发现Dlat的单核苷酸多态性位点 （rs10891314） 与肥胖的发生密切相关，而且Dlat的易感变异位点正好位于它的（I）结构域。在脂肪组织中敲低Dlat蛋白能够抑制HPF给药引起的体重减低和AMPK激活。
此项研究深化了本领域对于脂肪棕色化和脂肪产热的认知，为抗肥胖症开辟一条全新研究方向：靶向“脂肪组织直接受冷刺激并诱发的产热”，有可能降低心血管疾病风险，未来针对新药先导化合物HPF进一步研究，有望开发出更加有效安全的抗糖尿病抗肥胖新药。
陈素贞博士为本文共同第一作者和共同通讯作者，刘军力研究员为本文最后通讯作者。 上海市第六人民医院内分泌代谢科韩峻峰主任和中国药科大学徐晓军教授也作为共同通讯作者参与研究工作。中国药科大学刘筱筱博士生、中国科学院蛋白质科学中心（上海）彭超研究员、上海师范大学谭畅博士以及上海市第六人民医院糖尿病研究所孙洪林博士生作为共一作者参与课题研究。
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原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00063-2
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