责编丨酶美
传统的癌症药物研发一直面临着高风险、低效率的问题，合成 （剂量） 致死原理为研究肿瘤的特异性治疗提供了新的思路。合成致死（ Synthetic Lethality,SL） 和合成剂量致死（Synthetic Dosage Lethality,SDL） 是指两个非致死基因 A 和 B，当其中任意一个基因发生突变 （功能缺失/过表达） 时并不会对细胞的存活造成影响，但 A 和 B 两个基因同时突变 （功能缺失/过表达） 将会导致细胞的死亡。该原理可被应用于肿瘤的特异性治疗，如可针对于含有BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌采用PARP抑制剂进行治疗 【1】 。
日前，同济大学生物信息系刘琦教授课题组在Nature Communications线上发表了The tumor therapy landscape of synthetic lethality论文，该工作开发了首个面向肿瘤合成致死机制的药物挖掘知识图谱SLKG(https://www.slkg.net/)。 SLKG共收录了182460 （1830） 对拥有详细注释的合成 （剂量） 致死基因，并以其为基础，将基因，药物和特定癌种进行整合，形成了一个包含多类异质节点的复杂网络，为基于合成致死的肿瘤特异性治疗提供了首个全景图谱。对于该图谱的深入挖掘，将有助于揭示针对于特定癌种进行药物治疗的特异性和敏感性，为基于合成致死原理的肿瘤精准化治疗提供系统全面的参考。
目前，基于大量的肿瘤基因组和基因敲除数据，识别和预测合成 (剂量) 致死基因对的方法不断被提出，但尚缺乏一个系统全面的基于合成致死机制进行抗肿瘤药重定位的工作。本工作首次从药物重定位的角度展示了SL和SDL在肿瘤特异性治疗中的前景。SLKG目前收录了182460 （1830） 对详细注释的合成 （剂量） 致死基因，同时整合了SynLethDB, DRIVE DATA PORTAL, DepMap, DisGeNET, COSMIC, TTD, DrugBank, DGIdb, TSGene and ONGene等数据库的信息，通过系统整合药物-合成致死靶点-肿瘤类型三类实体，形成复杂的异质网络。通过定义特定的打分函数和异质网络的二部图匹配算法，成功挖掘出潜在的抗肿瘤药物和药物组合。
本研究通过和上海第九人民医院头颈肿瘤孙树洋教授团队的紧密合作，在细胞系层面验证了FDA已批准的一种治疗多发性硬化症的药物Cladribine对于含有抑癌基因CDKN2A突变的黑色素瘤具有合成致死效应，为含有特定突变基因的黑色素瘤精准治疗提供了潜在治疗策略；更为团队今后聚焦头颈部黏膜黑色素瘤合成致死的机制研究以及进一步利用上海九院的头颈肿瘤PDX模型队列进行“临床研究模式”下的治疗潜力验证奠定基础。
SLKG底层基于知识图谱框架neo4j实现，提供了便捷的检索和下载功能，研究人员可以在网页中搜索药物，疾病和基因等信息，相关资源以知识图谱的方式呈现。综上所述，SLKG将为基于合成 (剂量) 致死原理进行肿瘤的特异性治疗提供了数据和方法学层面的有效支撑。
图二. SLKG的整体框架
刘琦教授课题组长期从事基于人工智能和组学数据分析的肿瘤精准治疗、药物发现以及基因编辑方面的研究工作。近年来关注的研究方向之一是基于人工智能及高通量组学挖掘的肿瘤个体化治疗和药物发现。本次工作是刘琦教授课题组在肿瘤精准化治疗领域的重要探索，该论文第一作者是同济大学生命科学与技术学院的硕士生张碧宇、博士生汤晨和上海第九人民医院的姚艳丽博士，通讯作者是同济大学生命科学与技术学院的刘琦教授和上海交通大学医学院附属第九人民医院的孙树洋教授。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-021-21544-2
制版人：十一
参考文献
1. Tewari, K. S., Eskander, R. N. & Monk, B. J. Development of olaparib for BRCA-deficient recurrent epithelial ovarian cancer.Clin. Cancer Res.21, 3829–3835 (2015).